JCI：三阴性乳腺癌产生耐药性的途径不止一种

　　

约50%的三阴性乳腺癌（TNBC）患者会对治疗产生耐药性。一旦出现耐药性，肿瘤在初次治疗后更容易复发，显著降低患者的生存几率。

贝勒医学院的研究人员近日发现，三阴性乳腺癌产生耐药性的途径不止一种。他们发现了具有相反表型的异质性巨噬细胞群体，暗示存在互斥的耐药机制。

这项研究成果于2月17日发表在《Journal of Clinical Investigation》上，对乳腺癌治疗具有潜在意义。了解患者肿瘤可能采用的耐药机制，可指导治疗决策以预防或降低耐药性。

通讯作者、贝勒医学院教授Xiang Zhang博士表示：“通过本研究及我们实验室之前的研究，我们了解到，三阴性乳腺癌存在多种耐药机制。”

“并非所有三阴性乳腺癌都相同。每个肿瘤都有着特定的细胞组成，包括肿瘤细胞和免疫细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）。根据这种细胞组成，肿瘤可能通过不同的途径形成耐药性。”

研究人员利用患者组织样本和小鼠模型探究了耐药通路。他们之前的研究表明，在上皮样三阴性乳腺癌中，中性粒细胞在治疗耐药性中起着重要作用。

但在本次研究中，研究团队发现，中性粒细胞并非总是导致耐药性出现的主要因素。在间质样肿瘤中，巨噬细胞才是耐药性形成的关键推手。小鼠模型精准复现了这些模式。

在免疫联合化疗后，间质样肿瘤通过吞噬、ω-3脂肪酸摄取及消退素产生，导致促炎症消退巨噬细胞扩增。巨噬细胞分泌的C1q通过靶向线粒体并诱导代谢功能障碍，成为T细胞功能的主要拮抗剂。

相反，上皮样肿瘤则积累炎性巨噬细胞和中性粒细胞，通过ω-6脂肪酸通路产生前列腺素。

共同第一作者、贝勒医学院的Liqun Yu博士表示：“我们发现化疗可以重编程巨噬细胞，使其从对抗疾病的细胞转变为帮助肿瘤免疫逃逸的细胞。”

“重编程后的巨噬细胞虽能吞噬并清除癌细胞，但同时产生多种化合物，包括C1q和消退素，这些化合物抑制了针对肿瘤的免疫攻击。”

研究人员测试了多种方法来对抗间质样肿瘤中抑制性巨噬细胞的作用。他们发现，清除巨噬细胞或阻止肿瘤对其的招募，可恢复癌症对治疗的敏感性。

同时，阻断抑制性巨噬细胞产生的化合物也可以恢复针对肿瘤的免疫反应，这为预防癌症产生耐药性提供了潜在策略。

“若能在治疗前通过分析肿瘤的细胞组成来预测肿瘤可能出现的耐药路径，我们就可以采取预防措施，从而提高患者的生存率，” Zhang教授指出。