现代准化学模型与经典基团贡献法预测孕酮溶解度评估

《Journal of Chemical & Engineering Data》：Prediction of Progesterone Solubility by Modern Quasi-Chemical and Classical Group Contribution Models

本文综述评估了现代准化学模型（COSMO-SAC-Phi， CSP）及其基础活度系数模型（COSMO-SAC， CS）在预测孕酮在14种不同溶剂中固-液平衡的性能。研究引入经典UNIFAC (Do)模型作为参照，对比了模型预测与实验数据。结果表明，基于状态方程的CSP模型在捕捉溶解度趋势、复现对理想性的正确偏离方面展现出更高精度，其溶解度预测值的平均绝对偏差（以log10计）为0.26，优于CS（0.60）和UNIFAC (Do)（0.37）。该工作表明，CSP模型是预测复杂激素分子溶解度行为的有力工具，而CS模型可用于新型溶剂替代品的初步筛选，为优化孕酮制剂和推进其药学应用提供了重要的计算热力学见解。

　　

本文评估了COSMO-SAC-Phi (CSP)状态方程模型、COSMO-SAC (CS)活度系数模型以及经典的UNIFAC (Do)基团贡献模型，在预测一种对女性生殖健康至关重要的内源性疏水性类固醇激素——孕酮（Progesterone）在多种溶剂中溶解度的表现。孕酮极低的水溶性和复杂的分子结构为其药物制剂开发带来挑战，因此精确预测其在溶剂中的溶解度行为对于其临床应用具有重要意义。

引言

孕酮是由卵巢黄体合成的一种内源性类固醇激素，与雌二醇一同在女性生殖过程中扮演关键角色。其分子结构由21个碳原子组成，包含四个环状结构和末端的羰基，后者可作为氢键（HB）受体，使其成为一个相对庞大的疏水分子。孕酮的临床应用，无论是作为天然微粉化孕酮还是人工合成的孕激素（progestins），都面临着低口服生物利用度和极低水溶性的挑战，这使得确定优化其溶解度的溶剂变得至关重要。传统的溶解度测定方法资源密集且耗时，而基于热力学的预测计算模型，如COSMO-SAC和COSMO-SAC-Phi，为加速此类研究、减少实验投入提供了有前景的替代方案。

溶解度热力学与研究的模型

固-液平衡（SLE）的热力学判据是纯组分在各相中的逸度相等。在假设固相为纯组分的前提下，可推导出溶解度与溶质活度系数（γ_i）的关系式。在理想溶液中，γ_i= 1，溶解度仅取决于温度和溶质的熔化性质。在实际体系中，由于特定的溶质-溶剂相互作用或自由体积差异，γ_i偏离1，导致对理想性的正或负偏离。本研究通过等式计算溶解度，其中涉及熔融焓（ΔH_f）和熔融温度（T_f）等熔化性质，通常可忽略定压热容差（Δc_p）的贡献。

本研究比较了三种模型：

1. 1.
   COSMO-SAC (CS)模型：基于导体屏蔽模型（COnductor-Screening MOdel-based, COSMO），将每个分子表示为表面积相同、具有表观电荷密度（σ_m）的表面片段（segment）的集合。分子间的相互作用能（u_mn）包括静电（el）、氢键（hb）和色散（disp）贡献。模型的活度系数由组合项和剩余项加和得到，其中组合项采用Flory-Huggins (FH)方程计算。本工作使用了多氢键参数的变体（GMHB1808），并可通过公开代码库获取相关参数。
2. 2.
   COSMO-SAC-Phi (CSP)模型：是CS模型向状态方程的扩展，通过引入具有固定体积的“空穴”（holes）来表示系统中的自由体积，并增加了温度依赖的色散贡献。这使得即使纯体系也被描述为化合物与“空穴”的拟混合物。体系总压力为排斥贡献（P_R，以无吸引参数的范德华模型描述）和吸引贡献（P_A）之和，后者与“空穴”的剩余化学势（μ_h^r）相关。纯组分的参数（如δ_m⁰和δ_m^T）可通过蒸气压和液体体积数据拟合得到。该模型可计算逸度系数，进而通过逸度系数比来定义活度系数，适用于压力效应显著或溶剂为超临界流体的体系。
3. 3.
   UNIFAC (Do)模型：作为经典的基团贡献法模型，在本研究中被用作性能比较的基准。

计算方法

所有基于COSMO理论的模型所需的量子力学计算（用于生成σ-谱）均通过GAMESS软件包完成。本研究所用的σ-谱及相关COSMO-SAC通用参数均来自先前工作。孕酮的熔融焓和熔融温度数据来自文献。用于评估模型性能的固-液平衡实验数据同样来自文献，涵盖14种溶剂体系，温度范围在278.15 K至323.15 K之间，压力为常压。固-液平衡计算和活度系数通过JCOSMO软件获得。CSP模型的纯组分参数通过拟合蒸气压和饱和液体摩尔体积（v^l）的实验数据进行估算，对于孕酮和1,4-二氧六环，因缺乏v^l数据，使用了常压下的液体体积（v^l,atm）进行拟合。

结果与讨论

研究比较了三种模型在预测孕酮在14种溶剂中溶解度的表现，并与实验数据进行了对比。评估的关键指标是预测溶解度与实验值以log₁₀为单位的平均绝对偏差（MAD）。结果显示，COSMO-SAC-Phi (CSP)状态方程模型整体提供了最准确的相平衡预测，能够捕捉相似溶剂间的溶解度趋势，并对大多数体系复现了正确的对理想性的偏离。其MAD值平均为0.26。作为其基础的活度系数模型COSMO-SAC (CS)在这些方面的准确性通常较低，平均MAD为0.60。经典的UNIFAC (Do)模型表现介于两者之间，平均MAD为0.37。

具体而言，CSP模型在描述与孕酮分子相互作用差异较大的溶剂体系时表现出优势，尤其是在处理自由体积效应和色散力贡献时。CS模型虽然准确性不及CSP，但其预测结果对于初步筛选可能提高孕酮溶解度的新型溶剂替代品已足够精确。UNIFAC (Do)模型作为广泛使用的基团贡献法，提供了一个可靠的性能参照点。

研究还展示了与本研究相关的代表性溶剂的σ-谱图，这些谱图直观地反映了不同溶剂分子的表面电荷密度分布，有助于理解模型预测差异的分子基础。例如，氢键溶剂和非氢键溶剂的σ-谱在特定电荷密度区域有明显区别，这与它们形成氢键的能力相关，从而影响与孕酮（具有羰基氢键受体）的相互作用预测。

结论

本研究表明，将自由体积和色散效应与COSMO理论相结合的状态方程方法（CSP）在预测孕酮这类复杂疏水性激素分子的溶解度方面，比其基础的活度系数模型（CS）和经典的基团贡献法（UNIFAC (Do)）更具优势。CSP模型更高的预测精度得益于其对体系压力、自由体积和色散效应的综合考虑。尽管CS模型的准确性相对较低，但其计算效率和对溶剂趋势的捕捉能力使其适用于药物制剂研发中新型溶剂的初步高通量筛选。这项工作证明了现代准化学热力学模型在加速药物溶解度研究和优化制剂配方方面的实用价值，为孕酮及其他难溶性药物的制剂开发提供了有力的计算工具。