完全性葡萄胎中滋养层发育异常及免疫微环境紊乱的单核多组学分析

《Science China-Life Sciences》：Single-nucleus multi-omics dissection of dysregulated trophoblast development and disrupted immune microenvironment in complete hydatidiform moles

水泡性胎瘤（HM）的细胞异质性研究采用单细胞测序与空间转录组学技术，揭示滋养层细胞谱系（VCT、SCT、EVT）的分化异常及TP63失活、MYCN激活等分子机制，发现RASA1低表达影响SCT分化，为靶向治疗和诊断提供依据。

　　

摘要

葡萄胎（Hydatidiform mole, HM）是由于滋养层细胞异常增殖所引起的，这种异常会干扰胚胎发育，导致妊娠丢失，并增加恶性转化的风险。尽管葡萄胎在临床上具有重要意义，但其细胞和分子层面的异质性仍知之甚少。为了解决这一问题，我们结合了单核RNA测序（snRNA-seq）、单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq）和空间转录组学技术，构建了一个与妊娠年龄相匹配的对照组相比的、具有细胞分辨率的葡萄胎图谱。三种主要的滋养层细胞类型表现出不同的分化关系和功能关联：绒毛滋养层细胞（Villous cytotrophoblast, VCT）具有干细胞特性，可以分化为分泌激素的合胞滋养层细胞（Syncytiotrophoblast, SCT）和侵袭性迁移的绒毛外滋养层细胞（Extravillous trophoblast, EVT）。我们的研究发现，印记基因在葡萄胎中表现出细胞类型特异性的表达模式，且滋养层细胞的异常调控更为明显。我们发现了一种前体亚群VCT1的缺陷，该亚群的干细胞维持因子TP63被失活。在葡萄胎中，EVT的侵袭性和迁移能力增强，同时转录因子MYCN的活性升高，与免疫微环境的相互作用也更加密切。SCT-Mature1亚群的成熟过程受损，胎盘特异性激素（如PSG、CSH和PAPPA）的表达水平下降。机器学习分析确定RASA1是一个新的关键调控因子，其在葡萄胎中的表达水平显著降低，这一发现通过使用人滋养层干细胞（hTSC）进一步得到验证，表明RASA1参与了SCT的分化过程。预计MYCN和RASA1等基因可能成为潜在的治疗靶点，监测胎盘特异性激素水平也具有诊断价值。综上所述，我们的研究为理解葡萄胎特有的胎盘功能障碍以及开发未来的靶向诊断和治疗方法提供了理论基础。