Cobalt-Salen催化的烯烃与水的水合反应：一种互补于Mukaiyama水合的离子型方法

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Cobalt-Salen Catalysed Hydration of Alkenes With Water: A Complementary Ionic Approach to the Mukaiyama Hydration

　　

从易得的化学原料获取醇类是合成方法学中的关键过程。烯烃的水合是通过水直接加成到烯烃上引入醇官能团的便捷方法。然而，目前的过渡金属催化方案（Mukaiyama型水合）主要由自由基对分子氧的加成主导。涉及水直接水合的离子过程未被充分探索，但由于所需试剂简单而备受青睐。在此，研究人员报道了一种钴-salen催化的烯烃水合反应，该反应经由自由基–极性交叉(radical–polar crossover, RPC)机制及随后水的亲核进攻进行。这是一种对先前报道的自由基基水合的互补方案，其显示出与传统酸催化方法类似的反应性。所采用的温和反应条件使得该方案在从相应烯烃获取醇方面具有合成实用性和便利性。

研究背景方面，羟基是生物活性分子、天然产物及小分子治疗药物中普遍存在的结构 motif，醇的形成通常通过较高氧化态基团的还原实现，而在化学骨架中无需转化预含氧官能团即可形成醇的化学选择性反应极具价值。利用易得的烯烃在温和条件下选择性转化为相应醇，能增强复杂分子目标简洁合成的设计灵活性。经典的离子型烯烃水合方法包括酸性水合和羟汞化-还原，前者强酸环境导致官能团耐受性差且副反应难抑制，后者需使用化学计量的有毒汞试剂。现代主要依赖基于钴、铁、锰催化的温和自由基协议（Mukaiyama型水合），其利用金属氢化物氢原子转移(metal-hydride hydrogen atom transfer, MHAT)结合分子氧，但多数依赖分子氧作为氧源，存在火灾爆炸风险及氧扩散动力学限制，虽有用硝基芳烃或空气替代的改进，但仍属自由基-自由基偶联成键。另一种离子型水合（Markovnikov产物）作为工具未被充分探索，反Markovnikov醇则靠硼氢化-氧化等实现。过渡金属催化烯烃水合受细胞色素P450及辅酶B₁₂启发，Mukaiyama水合已成合成基石，但自由基性质使其对映控制困难。自由基-极性交叉(RPC)过程常用于1,2-双官能团化，但难以直接水合。钴-salen催化已结合MHAT与RPC用于区域选择性氢官能团化，形成具碳正离子样反应性的烷基钴(IV)中间体被亲核试剂拦截，广泛用于C-O、C-N等键形成，但直接生成醇的通用方案缺失，且烷基钴(IV)中间体的立体专一取代有望直接合成对映富集醇，这是Mukaiyama型难以实现的。因此研究人员开展了钴-salen催化烯烃水合生成二级或三级Markovnikov醇的一般性研究，机制实验符合RPC路径，即假定的烷基钴(IV)中间体或自由碳正离子与水反应生成醇，这不同于利用分子氧或SOMOphile转移氧的传统Mukaiyama自由基程序。

关键技术方法方面，研究人员以4-叔丁基苯乙烯为模型底物，系统优化钴催化剂（如[Co-1]）、氧化剂（如[Ox-1]BF₄）、氢源（如Et₃SiH）、溶剂（丙酮等）及水量、气氛等参数；通过底物范围考察不同电子/位阻取代的苯乙烯、杂芳烯、非苯乙烯烯烃及生物相关类似物的耐受性；利用自由基时钟、氘标记（Et₃SiD）、¹⁸O标记水、化学计量烷基钴(III)实验、手性催化剂对映选择性测试等机理探针实验；结合Hammett σ值作图分析电子效应，对比Mukaiyama水合评估非对映选择性及克服β-断裂等副反应的能力。

研究结果部分，2.1 Reaction Development（反应开发）：以4-叔丁基苯乙烯1aa为模型，在[Co-1]（1 mol%）、[Ox-1]BF₄（1.0 equiv）、H₂O（3.0 equiv）、Et₃SiH（2.0 equiv）于丙酮（0.10 M）室温5分钟下，醇2aa产率近定量（98% NMR，93%分离）。优化表明THF、EtOAc作溶剂产率略降；TMDSO、PhSiH₃可替Et₃SiH但后者成本低；[Co-1]至关重要，其他钴-salen催化剂产率骤降；[Ox-1]PF₆无影响，NFSI、Selectfluor产率大减；非惰性空气下产率仅降9%；缺水产率降至66%；去催化剂、氧化剂或硅烷均无产物，证实三者必需。

2.2 Reaction Scope and Limitations（反应范围与局限性）：苯乙烯对位取代（给电子/吸电子如卤素）耐受好，得优异产率苄醇2aa–2an；氮保护基（酰基、Boc）可行，但未保护vinylaniline无产物；间位取代产率相近，邻位位阻无不利影响得2ap–2av；含苄氯、预存烯烃、酸敏感保护基、内部炔烃（除末端炔外）均兼容，多取代芳烃、萘醇、二乙烯苯得定量二醇2bj；杂芳烯中甲氧基吡啶得2bk，噻吩、N-甲苯磺酰吡咯等得相应醇，但N-甲苯磺酰吲哚内部烯烃不反应。邻位OMe的CF₃苯乙烯产率改善，α-甲基苯乙烯耐受缺电子基团（甲酯、羧酸、CF₃、腈）得叔醇2bu–2bx，硝基仍不兼容；1,2-二取代烯烃（环状、E/Z-β-甲基苯乙烯、芪）得二级醇2ci–2cj；三取代烯烃区域选择性得Markovnikov醇2ck–2cm，四取代得2cn（产率低）。苯乙烯烯酮得β-羟基酮2co–2cq，肉桂酸酯衍生物得2cr–2ct，非苯乙烯乙烯基酮仅氢化无加水。非苯乙烯末端烯烃得烷基醇4aa–4ah，烯丙苯区域选择性得4ai无链行走；需提高催化剂/氧化剂用量克服异构化，二烯得次要二醇4ak与分子内氢芳基化产物4al；1,1-二取代得叔醇4am–4ap，含氯噻唑、Weinreb酰胺、螺环氮杂环丁烷、Boc胺、缩醛、BPin等均兼容得4aq–4av；异戊二烯型内部烯烃得4aw–4ax；生物相关吲哚、噁二唑、磺酰胺类似物得4ay–4bd。对比Mukaiyama水合，本研究对苯乙烯（尤其位阻大）更优，缺电子烯烃后者好；非苯乙烯后者略优。非对映选择性以2-甲基茚8为例，标准条件得syn-主要二醇9（dr 7.7:1），[Co-3]/[Co-4] dr降低（4.6:1、2.3:1），显示催化剂控制；Et₃SiH比TMDSO dr更高（3.2:1），源于硅烷影响SH2差向异构；2-甲基-3,4-二氢萘得10（dr >20:1），Mukaiyama得反式且dr低；茚1cg用Et₃SiD得2cg-d₁（dr 3.2:1），示C–Co键构型不稳定。相邻季碳烯烃在Mukaiyama中β-断裂成酮，本研究中β-断裂最小化得叔醇12、15（68%、50%）；含羰基/不饱和基团在Mukaiyama中成过氧桥结构19、22，本研究中除氧抑其形成得α-松油醇18、21（中等产率）。

2.3 Mechanistic Investigations（机理研究）：自由基时钟实验，(2-乙烯基环丙基)苯23得开环产物24a，3,3-苯基丙-2-烯25得酚鎓离子中间体产物26a，支持RPC路径。Et₃SiD实验示醇2aa–d甲基>99%氘掺入，氢源于硅烷；竞争实验KIE=1.56。¹⁸O水实验得2aa-¹⁸O同位素纯度67%，示水为主氧源，部分未标记源于丙酮作亲核形成氧鎓离子后水解；THF中纯度升至93%，可提供¹⁸O标记醇。化学计量[Co^III–1]（Cl或OTs）无外加氧化剂得2aa（10%、23%），示[Co^III]可作单电子氧化剂。手性(S,S)-[Co-5]得二级醇(R)-2cg（er 74:26），示烷基钴(IV)中间体立体专一SN2样取代；叔醇2cd消旋，示可能自由碳正离子SN1途径或空间位阻致RPC无金属干预。提出机制：硅烷、氧化剂与两[Co^II]生成钴(III)氢化物[B]与阳离子[Co^III][C]；MHAT区域选择性（Markovnikov）递氢得碳中心自由基与[Co^II]溶剂笼[D]，坍缩成有机钴(III)[E]，单电子氧化(SEO)得有机钴(IV)[F]；二级中心时[F]被水SN2样取代得二级醇[H]；叔中心时Co–C异裂释自由碳正离子[G]被水SN1样捕获，或经氧鎓离子[I]贡献。

讨论与结论总结：研究人员开发了钴-salen催化烯烃水合，以水中等至优异产率直接得二级/三级醇；温和条件确保功能复杂分子高化学选择性水合及便捷获取¹⁸O标记醇；实验确定机制符合钴促进的RPC路径，强支持高亲电烷基钴(IV)物种作碳正离子替代物；二级醇形成经SN2样取代，叔醇可能SN1型；该方案显示与传统酸催化烯烃水合类似反应性，是补于用氧气或SOMOphilic氧供体自由基法的途径；组内在研完善不对称条件以直接获对映富集醇。论文发表于《Advanced Synthesis & Catalysis》。