在PPMI队列中，OBPIIa基因变异与帕金森病前驱症状表型及多巴胺能生物标志物的关联研究

《Journal of the Neurological Sciences》：Association of OBPIIa genetic variants with prodromal Parkinsonian phenotypes and dopaminergic biomarkers in the PPMI cohort

嗅觉相关蛋白OBPIIa基因多态性与帕金森病前驱期及多模态生物标志物关联研究。该研究基于PPMI队列数据，发现rs2590499和rs2853652与PD前驱期显著相关，但与临床确诊PD无直接关联。多巴胺转运体DAT-SPECT显示rs3178137与纹状体DAT结合增强，rs504061和rs2853652呈降低趋势；CSF DOPAC水平在女性中与rs72766539和rs3178137显著相关，男性中rs3178137与更严重的非运动症状及tau蛋白水平相关。该研究揭示OBPIIa多态性可能通过性别特异性机制影响早期非运动症状及多巴胺能代谢。

　　

姜春燕|孔珍|周玉婷|何琪晴|窦凯欣|侯炳辉|李雅晴|谢安沐

中国青岛市青岛大学附属医院神经内科

摘要

背景

气味结合蛋白IIa（OBPIIa）基因变异与帕金森病（PD）相关的嗅觉丧失有关，但其在临床亚型和机制中的作用仍不清楚。本研究探讨了这些变异与临床量表、神经影像学以及脑脊液（CSF）生物标志物之间的关联。

方法

分析了帕金森病进展标志物计划（PPMI）队列的数据。采用多项逻辑回归分析OBPIIa SNP在PD前驱期或临床确诊PD状态中的作用。此外，还使用多元线性或逻辑回归模型评估了OBPIIa SNP与临床量表、神经影像学及CSF生物标志物之间的关联。

结果

在1079名受试者（195名健康对照组，287名PD前驱期患者，597名临床确诊PD患者）中，rs2590499和rs2853652与PD前驱期状态显著相关，但与临床确诊PD无关。多巴胺转运体（DAT）-SPECT成像显示了不同的关联：rs3178137与尾状核中较高的DAT结合水平显著相关，而rs504061和rs2853652则表现出较低的DAT结合趋势。同时，rs72766539和rs3178137与女性CSF中DOPAC水平升高具有统计学上的显著相关性。在男性中，rs3178137与较轻的非运动症状、较高的DAT结合水平以及CSF中tau蛋白水平升高相关。未发现OBPIIa变异与PD严重程度（H&Y分期）之间的显著关联。OBPIIa与DAT或CSF的进展无纵向关联。

结论

我们的研究表明，OBPIIa变异与PD前驱期表型和多巴胺能相关生物标志物特征有关。这些发现支持了其与早期非运动症状和生物标志物特征的潜在联系，而非临床确诊PD的关联。

引言

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白（α-syn）聚集和黑质纹状体系统中多巴胺能神经元的丢失[1]。除了运动症状外，PD的非运动症状也受到了越来越多的关注。嗅觉障碍是PD最常见的非运动症状之一，大约90%的散发性PD患者会出现这种症状[2][3]。嗅觉系统被认为是PD最早受影响的脑区之一，在黑质纹状体通路受损之前就表现出病理变化[4][5]。嗅觉神经元也是路易小体病理的早期靶标，这解释了为什么嗅觉缺陷会早于运动症状出现数年[6][7]。在PD中，包括多巴胺能、胆碱能和5-羟色胺能系统在内的多个神经递质系统都会发生改变，并与嗅觉丧失有关[8][9]。然而，PD早期嗅觉缺陷的机制仍不清楚。

嗅觉和味觉是重要的化学感觉功能，受遗传因素的影响，包括编码膜受体或气味结合蛋白（OBPs）的基因多态性[10][11][12]。OBPs是存在于鼻黏液中的小分子可溶性蛋白质，它们捕获气味分子并将其传递给嗅觉受体（ORs），从而促进受体激活[13]。OBPs的β-桶状结构发生改变可能导致淀粉样纤维形成，可能通过阻塞受体和对嗅觉上皮的细胞毒性作用导致嗅觉功能障碍[14][15]。在人类中，两个基因（OBPIIa和OBPIIb）位于9q34染色体上，已被证实编码OBPs[16]。然而，只有OBPIIa在人类嗅觉上皮中表达，并参与气味分子的识别和运输[11][17]。人类OBPIIa基因的多态性会影响嗅觉感知[18]。具体来说，在特发性PD中，嗅觉表现存在性别差异，携带OBPIIa rs2590498突变的AA型女性表现更好[19][20]。此外，OBPs的结构特征及其与其他脂质运载蛋白家族成员的相似性为研究其在神经退行性过程中的潜在作用提供了基础[21]。例如，脂质运载蛋白2（LCN2）通过促进神经炎症、破坏铁稳态和影响α-突触核蛋白的传播，加速PD中的神经元损伤和神经退行[22]。OBPIIa也被称为脂质运载蛋白13（LCN13），与其具有功能相似性，表明它也可能参与类似的神经退行机制。此外，RNA-seq和蛋白质组数据分析显示，OBPIIa和OBPIIb在男性和女性生殖系统中均有表达。这一发现提示OBPs可能具有超出嗅觉功能的角色，可能作为激素载体[23][24]。因此，先前的研究强调了在研究PD相关表型时考虑OBPIIa的遗传变异和性别差异的重要性。OBPIIa的多态性可能并不直接参与PD的发病机制，但可能导致高风险人群中表型表达的性别差异。

在这项基于人群的横断面研究中，我们使用了帕金森病进展标志物计划（PPMI）的数据来对OBPIIa进行基因分型，并研究其与PD前驱期和临床表型以及神经影像学和脑脊液（CSF）生物标志物的关联。此外，为了更好地理解OBPIIa在PD相关表型中的作用，我们进行了性别分层分析，以评估观察到的关联是否因性别而异。

研究参与者

本研究使用了PPMI队列的数据，该数据可访问于http://www.ppmi-info.org/data。PPMI数据库是一个国际合作项目，通过收集各种生物标志物和临床数据来研究PD的进展。PPMI中PD队列的主要纳入标准如下：（1）未使用过药物治疗；（2）年龄≥30岁；（3）在过去2年内被诊断为PD，Hoehn and Yahr分期<3，并且具有以下情况之一：

研究参与者特征

在1079名受试者中，287人（26.60%）被归类为PD前驱期患者，597人（55.33%）被诊断为PD。所有参与者的平均年龄为61.97±9.71岁，其中42.08%为女性。与健康对照组相比，PD患者年龄更大，更有可能是女性，更可能出现嗅觉减退，并且MDS-UPDRS、H&Y评分以及tTau、pTau、Abeta1–42、α-syn、DOPAC、DA和尾状核、壳核及前壳核的水平更低（p<0.05）。观察到了类似的显著差异

讨论

本研究系统地分析了OBPIIa基因多态性与多级表型（包括临床指标、神经影像学结果和CSF生物标志物）之间的关联，研究对象是一个特征明确的队列。在所有参与者中，rs2590499和rs2853652与PD前驱期状态显著相关。DAT成像显示了相反的关联：rs3178137与较高的DAT结合水平显著相关，而rs504061和rs2853652则表现出较低的DAT结合趋势

结论

总之，本研究表明OBPIIa基因多态性与PD前驱期状态和某些表型特征存在性别特异性关联。在男性中，观察到的关联可能反映了复杂的多巴胺能和tau相关生物标志物模式；而在女性中，这些变异与多巴胺能代谢生物标志物特征相关。这些发现表明OBPIIa变异可能与早期非运动症状和多巴胺能的异质性有关

数据共享

如需数据，请联系通讯作者。

CRediT作者贡献声明

姜春燕：撰写——初稿。孔珍：方法学、概念构思。周玉婷：方法学、概念构思。何琪晴：方法学、概念构思。窦凯欣：方法学、概念构思。侯炳辉：方法学、概念构思。李雅晴：撰写——审阅与编辑。谢安沐：撰写——审阅与编辑。

资助声明

本研究得到了国家自然科学基金（编号82471459和82501680）、中国博士后科学基金（编号2023M741857和2023TQ0165）、山东省博士后科学基金（编号SDBX2023050和SDCX-ZG-202400038）以及青岛市博士后科学基金（编号QDBSH20230202039）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢帕金森病进展标志物计划（PPMI）提供的数据。