综述：2025年FDA、EMA、MHRA批准新药年度回顾

《British Journal of Pharmacology》：Novel drugs approved by the EMA, the FDA and the MHRA in 2025: A year in review

这是一篇对2025年EMA、FDA、MHRA三大监管机构批准的46个新分子实体药物的年度综述。尽管新药总数相较2023(70)、2024(53)年有所减少，但创新力不减，其中54%为首创（FIC）药物，凸显了药物研发对前沿机制（如首创靶点Nav1.8抑制剂）、复杂疗法（如双FIC组合）和未满足医疗需求（孤儿药占41%）的持续专注。文章通过剖析多个治疗领域（如肿瘤、神经、血液、感染等）的代表性FIC药物，揭示了当前新药研发在靶点选择、作用模式（如ADC、RNAi、疫苗）和临床策略上的最新趋势与突破。

　　

2 FIRST-IN-CLASS (FIC) DRUGS OF 2025

2.1 Oncology

2.1.1 Defactinib + Avutometinib 组合

2025年，FDA罕见地批准了由两种新药组成的复方疗法——defactinib联合avutometinib，用于治疗低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。这是一种罕见的妇科癌症，对化疗不敏感，且易复发。其发病与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路过度激活相关，尤其是常见的KRAS突变。传统MEK抑制剂疗效有限且毒性较大。

Avutometinib是一种首创的RAF/MEK“钳制”抑制剂，能同时抑制MEK并阻断上游RAF对MEK的代偿性再激活，从而更有效地抑制MAPK通路。然而，这种抑制会引发一个已知的适应性耐药机制——局部黏着斑激酶（FAK）的激活。Defactinib则是一种首创的ATP竞争性抑制剂，可选择性强力抑制FAK及其同源蛋白Pyk2的激酶活性。

二者联用，旨在同时阻断MAPK通路和FAK介导的耐药通路。在一项针对57名复发性LGSOC患者的II期临床试验中，该组合在KRAS突变患者中取得了44%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）达22.0个月。尽管存在肌酸磷酸激酶升高、腹泻等常见不良反应，但其疗效显著，为这一难治性癌症提供了新的潜在标准疗法。未来，这种双靶点策略可能在更多存在RAS-RAF-MEK-ERK通路过度活化的实体瘤中探索应用。

2.1.2 Dordaviprone

Dordaviprone的获批，为带有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）患者带来了希望。这种突变导致组蛋白H3在27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）全局缺失，与极差的预后相关。Dordaviprone的药理作用独特而多元：它可诱导内质网应激，激活ATF4并增加死亡受体DR5的表达，从而引发肿瘤细胞凋亡；它还是线粒体丝氨酸蛋白酶clpP的变构激活剂，并能竞争性拮抗D_2/3多巴胺受体。

其疗效在一项汇总分析中得以验证。在50名复发性H3K27M突变DMG患者（包括成人和儿童）中，dordaviprone单药口服治疗的ORR达到22%，中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月。鉴于其良好的疗效和出色的安全性，dordaviprone成为这一极具挑战性适应症中一个亟需的治疗选择。

2.1.3 Penpulimab

Penpulimab是一种靶向PD-1的人源化IgG1单克隆抗体，但其Fc区域经过改造，显著降低了与Fcγ受体的结合能力。这一设计旨在减少抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），从而可能降低由Fc介导的免疫相关不良反应（irAE），并避免抗体被表达FcγR的巨噬细胞“误吞”而损耗，有望增强其抗肿瘤疗效。

2025年，penpulimab获FDA批准用于治疗鼻咽癌（NPC）。在一线治疗研究中，penpulimab联合铂类化疗和吉西他滨，将患者的中位PFS从7.0个月延长至9.6个月。在后续线单药治疗研究中，其ORR达到28%。两项研究的irAE均在可接受范围内。Penpulimab的成功展示了通过Fc工程化优化现有靶点（如PD-1）药物属性的潜力。

2.1.4 Sunvozertinib, Zongertinib 和 Sevabertinib

2025年见证了三种针对非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR或HER2（ERBB2）致癌突变的新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批，它们均因独特的选择性而被视为首创。

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  Sunvozertinib：不可逆地选择性抑制EGFR外显子20插入突变（ex20ins）及其他突变型，对野生型EGFR活性弱，还能抑制BTK。在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中，其ORR达46%。
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  Zongertinib：不可逆、共价地选择性抑制HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变体（包括ex20ins），且基本不抑制EGFR。在既往经治的HER2 TKD突变NSCLC患者中，ORR高达71%，且未观察到与EGFR抑制相关的间质性肺病。
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  Sevabertinib：可逆地抑制EGFR和HER2突变体，包括HER2 ex20ins。在未经HER2靶向治疗的患者中，ORR为64%。

这些药物为对现有疗法疗效有限或耐受性不佳的EGFR/HER2突变NSCLC患者提供了重要的新选择。

2.1.5 Telisotuzumab Vedotin

Telisotuzumab Vedotin是一款抗体偶联药物（ADC），由靶向c-Met的抗体与微管抑制剂MMAE连接而成。c-Met蛋白过表达见于25%-39%的NSCLC，是预后不良因素。该药获批用于治疗c-Met高表达（≥50%肿瘤细胞强染色）的晚期非鳞状NSCLC。

在一项II期研究中，对于c-Met高表达患者，该药的ORR为34.6%，中位DOR为9.0个月。最常见的不良反应是周围感觉神经病变。作为首款针对c-Met蛋白过表达（而非基因改变）的疗法，telisotuzumab vedotin为这类患者提供了新的靶向治疗选择。

3 NEUROLOGY

3.1 Suzetrigine

疼痛管理长期依赖阿片类药物，伴随呼吸抑制、成瘾等风险。Suzetrigine的批准标志着非阿片类镇痛药的重要突破。它是一种高选择性Na_v1.8钠通道抑制剂，该通道主要表达于感知疼痛的C纤维神经元。Suzetrigine以变构方式结合，稳定通道的关闭状态，从而阻断疼痛信号。

在两项针对腹部整形术和拇囊炎切除术后的急性疼痛的III期临床试验中，Suzetrigine在48小时内的镇痛效果与氢可酮/对乙酰氨基酚组合相当，且起效更快（2小时 vs 8小时）。其不良反应多为轻中度。基于在临床前模型中未显示耐受性，Suzetrigine为急性疼痛管理提供了一个亟需的阿片类药物替代方案。

4 HEART AND BLOOD DISORDERS

4.1 Donidalorsen 和 Garadacimab

2025年，两种作用机制首创的预防性疗法获批用于遗传性血管性水肿（HAE）。

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  Donidalorsen：是一种与GalNAc₃偶联的反义寡核苷酸（ASO），可靶向降解肝脏中血浆前激肽释放酶的mRNA，从而减少激肽释放酶的产生，从上游降低缓激肽水平。每月或每两月皮下注射一次，可将HAE发作率降低55%-81%。
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  Garadacimab：是一种靶向活化凝血因子XII（FXIIa）的单克隆抗体。通过抑制接触系统的起始因子FXIIa，阻断下游缓激肽的过量生成。每月注射一次，可将HAE月发作率降低87%，且未见出血或血栓事件风险增加。

这两种新机制药物为HAE的长期预防提供了有效且便捷的新选择。

4.2 Fitusiran

Fitusiran是首款用于血友病A和B预防治疗的RNA干扰（RNAi）疗法。它通过GalNAc偶联靶向肝脏，降解抗凝血酶（antithrombin）的mRNA。降低这种天然抗凝物水平，可增加凝血酶生成，从而恢复血友病患者的止血功能。

在临床试验中，无论患者是否产生凝血因子抑制物，fitusiran预防治疗相较于按需凝血因子浓缩物治疗，都能将年化出血率降低约90%，超过50%的患者实现零出血。但需注意其血栓事件和胆囊疾病风险，因此FDA批准其需依据定期监测的抗凝血酶活性进行剂量调整的方案。

4.3 Lerodalcibep

Lerodalcibep是首款获批的“阿德奈克汀”（adnectin）类药物，一种基于人纤连蛋白III型结构域工程化的融合蛋白，可高亲和力结合并抑制PCSK9。它与血清白蛋白融合以延长半衰期。

在心血管疾病高风险或患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的患者中，每月皮下注射一次lerodalcibep，可在24周时降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）约59%。它还能室温稳定储存。作为新一代PCSK9抑制剂，lerodalcibep为强化降脂治疗提供了新武器。

5 INFECTIOUS DISEASES

5.1 Gepotidacin 和 Zoliflodacin

面对日益严峻的抗生素耐药问题，2025年FDA批准了两种针对泌尿系统感染和淋病的新型抗生素。

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  Gepotidacin：一种双靶点抑制剂，以相似效力同时作用于细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，诱导并维持DNA单链断裂。治疗单纯性尿路感染（uUTI），疗效非劣效或优于呋喃妥因。治疗单纯性淋病，两剂口服疗效非劣效于头孢曲松+阿奇霉素标准疗法。
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  Zoliflodacin：主要靶向DNA促旋酶的GyrB亚基，稳定酶-DNA裂解复合体并阻止DNA重新连接。单剂口服治疗单纯性淋病，疗效非劣效于标准疗法。

两者均具有新颖化学结构和独特作用机制，与氟喹诺酮类无交叉耐药，为应对耐药菌感染提供了重要新选择。

5.2 Vimkunya

基孔肯雅病毒是一种经蚊媒传播的病毒，可引起发热、关节痛，部分患者会发展为慢性致残性关节痛。2025年，一种新型重组基孔肯雅病毒疫苗Vimkunya获批。它是由病毒样颗粒（VLP）组成，包含病毒的C、E1和E2蛋白，可激发针对该病毒的中和抗体。

在III期临床试验中，单剂接种后在12-64岁人群中血清中和抗体阳转率达97.8%，在65岁以上人群中亦能诱导快速、持久的免疫反应。其不良反应多为轻度、自限性。Vimkunya为预防这一全球公共卫生威胁提供了新工具。

5.3 Zopapogene Imadenovec

复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）由HPV6或11型感染引起，可导致气道阻塞，目前缺乏获批的全身药物治疗。Zopapogene imadenovec是一种基于大猩猩腺病毒载体的基因免疫疗法，表达HPV6和11的特异性抗原，旨在激发针对这些HPV类型的T细胞免疫。

在一项II期研究中，35名成年RRP患者在手术切除后接受该疫苗治疗，51%的患者在之后12个月内无需再次手术干预，且中位缓解持续时间未达到。这款新型治疗性疫苗有望显著改善RRP患者的发病率和生活质量。