《The Journal of Nutrition》：Association between Aspartame Consumption and Cancer Risk: Evidence from a Large Prospective Cohort
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阿斯巴甜摄入与癌症风险的前瞻性队列研究显示，每日摄入≥80mg阿斯巴甜者患所有癌症、非肥胖相关癌症及肥胖相关癌症（包括消化和女性生殖系统）风险显著升高，但未发现剂量反应关系。
Xinyu Zhu | Jean A. Welsh | Marjorie L. McCullough | Allison C. Sylvetsky | Terryl J. Hartman | Alpa V. Patel | Emily L. Deubler | Erin P. Ferranti | Caroline Y. Um
美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学Laney研究生院营养与健康科学项目，邮编30322
摘要
背景
阿斯巴甜是最广泛使用的低热量甜味剂之一，最近被国际癌症研究机构（IARC）归类为“可能对人类具有致癌性”。然而，流行病学证据仍存在矛盾，尤其是在特定癌症和与肥胖相关的癌症方面，这突显了进一步进行大规模前瞻性研究的必要性。
目的
本研究在“癌症预防研究II”（CPS-II）营养队列（NC）中，探讨了阿斯巴甜摄入量与所有癌症总体风险、非肥胖相关癌症（non-ObCa）、肥胖相关癌症（ObCa）以及两种肥胖相关癌症亚组（消化系统癌症和女性生殖系统癌症）之间的关联。
方法
研究纳入了100,004名成年人（98%为非西班牙裔白人；平均年龄69岁）。通过修改后的Willett食物频率问卷，在1999年和2003年评估了他们从低热量碳酸饮料（每12盎司含70-180毫克阿斯巴甜，具体取决于饮料类型）和单包装产品（每包含20毫克阿斯巴甜）中摄入的阿斯巴甜量。参与者被分为三类：不摄入者（0-<一次 月）和摄入者（>0-<20毫克/天、20-<80毫克/天、≥80毫克/天）。截至2017年6月，共确认了21,356例癌症病例，其中8,087例为肥胖相关癌症（2,976例消化系统癌症；2,756例女性生殖系统癌症）。使用多变量调整的Cox比例风险模型，计算了整体及各基线体重状态（超重/肥胖 vs. 体重正常）下的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。
结果
基线时，74.3%的参与者摄入阿斯巴甜。与不摄入者相比，摄入阿斯巴甜的参与者患所有癌症总体风险（调整后HR=1.13，95% CI：1.08-1.18；p<0.0001）、非肥胖相关癌症（aHR=1.10，1.05-1.16；p=0.0003）、肥胖相关癌症（aHR=1.17，1.09-1.26；p<0.0001）、消化系统肥胖相关癌症（aHR=1.19，1.06-1.33；p=0.004）和女性生殖系统肥胖相关癌症（aHR=1.13，1.00-1.28，p=0.05）的风险均较高。未观察到任何癌症类型的明确剂量-反应关系。这些关联不受体重状态的影响。
结论
在CPS-II营养队列中，无论体重如何，阿斯巴甜的摄入都与较高的癌症风险相关，包括肥胖相关癌症和非肥胖相关癌症。然而，由于缺乏剂量-反应关系，未来研究需要谨慎解读并重复验证这些结果。
引言
尽管低热量甜味剂（LCSs）的消费量不断增加，但它们在癌症发生中的作用仍不明确。阿斯巴甜是美国最常用的LCSs之一，自20世纪80年代初以来几乎专门用于低热量甜味饮料（LCSBs）中。其甜度是蔗糖的200倍，但几乎不含热量，因此常被用来替代食品和饮料中的添加糖。早期的体外和动物研究表明阿斯巴甜可能具有致癌作用，但后续的人类研究结果不一。最近来自法国大规模前瞻性队列NutriNet-Santé的流行病学证据显示，阿斯巴甜摄入量与总体癌症风险以及乳腺癌和肥胖相关癌症的风险呈正相关。
鉴于持续的安全担忧，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）对阿斯巴甜与癌症的关系进行了全面审查。基于三项研究（包括四个前瞻性队列）的结果，IARC将阿斯巴甜归类为“可能具有致癌性”（第2B组），这些研究中含阿斯巴甜的碳酸饮料摄入量与肝癌发病率和死亡率增加有关。IARC认为关于阿斯巴甜与其他癌症类型关联的证据“不足”，并强调需要进一步研究以明确其潜在的致癌效应。
由于癌症仍是美国第二大死因，预计2025年将有超过200万新发癌症病例，因此需要更多研究来了解阿斯巴甜的可能影响。此类证据对于制定公共卫生指南和监管决策以保护消费者健康至关重要。本研究的目的是在大型前瞻性研究中探讨阿斯巴甜摄入量与癌症风险之间的关联。
研究人群
“癌症预防研究II”营养队列（CPS-II NC）是一项关于美国癌症发病率和死亡率的前瞻性研究，始于1992年。招募时，共有184,194名50-74岁的男女参与者（中位年龄63岁），他们来自21个州，并完成了关于人口统计、医疗、饮食和其他生活方式因素的自我问卷调查。从1997年开始，每两年发送一次随访问卷以更新信息并确认新诊断的癌症病例。
人群特征
参与者的平均年龄为69.2岁（56.9%为女性；97.8%为非西班牙裔白人），其中74.3%的参与者每天摄入阿斯巴甜。大部分阿斯巴甜摄入量（85%）来自低热量甜味饮料。每天摄入≥80毫克阿斯巴甜的参与者（相当于每天摄入≥4包NutraSweet或Equal）更年轻、男性比例更高，更可能患有糖尿病、超重或肥胖，曾是吸烟者，体力活动更频繁，较少使用非处方消炎药，并且摄入更多加工肉类，但水果和蔬菜摄入较少。
讨论
在这项针对美国老年成年人的大规模前瞻性研究中，阿斯巴甜摄入量与较高的癌症风险相关。这些关联在不同体重状态组（超重/肥胖 vs. 体重正常）中均一致。虽然先前的动物研究表明阿斯巴甜摄入量与癌症风险有关，但人类研究中很少有研究长期评估阿斯巴甜摄入量与癌症风险之间的关联；大多数研究将低热量甜味饮料作为阿斯巴甜摄入量的替代指标。
结论
总体而言，我们发现阿斯巴甜摄入量与这一主要由白人组成的老年美国成年人群中的癌症风险存在一致关联，其中消化系统肥胖相关癌症的风险在最高摄入量组中最高。重要的是，这些关联在不同体重状态类别中基本一致，表明阿斯巴甜的潜在致癌作用可能与体重无关。尽管如此，由于缺乏明确的剂量-反应关系，未来仍需进一步验证。
数据来源
符合机密数据访问条件的研究人员可通过美国癌症协会（ACS）的数据访问程序（
https://www.cancer.org/research/population-science/research-collaboration.html）获取数据。如需咨询，请发送电子邮件至
cohort.data@cancer.org。
作者贡献
作者的具体职责如下：XZ、CYU、ACS和MLM负责研究设计；XZ负责数据分析并撰写初稿；所有作者共同参与数据解读、提供意见并审核最终稿件。
免责声明
本研究方案已获得埃默里大学及参与注册机构的审查委员会批准。作者对所有分析和结果解释承担全部责任。本文表达的观点仅代表作者本人，并不一定代表美国癌症协会或美国癌症协会-癌症行动网络（American Cancer Society - Cancer Action Network）。
资金支持
美国癌症协会（American Cancer Society）资助了“癌症预防研究II”的创建、维护和更新工作。
利益冲突
Allison C. Sylvetsky披露了代表Spindrift Beverage Co.开展的咨询工作。
致谢
作者衷心感谢所有参与“癌症预防研究II”的参与者，以及研究团队和生物样本管理组的每一位成员。同时，作者感谢疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）的国家癌症登记项目以及国家癌症研究所（National Cancer Institute）的监测流行病学和最终结果项目支持的中央癌症登记机构对本研究的贡献。
