《Journal of Cell Communication and Signaling》：Therapeutic targeting of MALT1 in oncology: Mechanism, inhibitor development, and clinical prospects
编辑推荐：
本综述系统探讨了多功能蛋白酶MALT1在肿瘤发生发展中的双重（支架与蛋白酶）作用机制，并重点剖析了其作为新兴抗癌靶点的潜力。文章详述了MALT1通过CBM复合物调控NF-κB信号通路在ABC-DLBCL、MALT淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤及多种实体瘤中的核心作用，分析了多种临床/临床前MALT1抑制剂（如safimaltib、SGR-1505）的研发进展与挑战，并前瞻性地讨论了其与免疫疗法联用、克服耐药性等未来方向。
引言：一个多功能蛋白酶的崛起
在适应性免疫和肿瘤生物学的复杂世界中，黏膜相关淋巴组织蛋白1（Mucosa-associated lymphoid tissue protein 1, MALT1）作为一个兼具支架功能和蛋白酶活性的关键分子，正日益成为癌症治疗领域令人瞩目的新靶点。它不仅是淋巴细胞活化、增殖和细胞因子产生的精密调节器，其异常激活更与多种血液肿瘤和实体瘤的发生、发展紧密相连。本综述将带您深入探索MALT1的分子王国，揭示其如何成为肿瘤细胞的“帮凶”，以及科学家们如何设计“精确制导武器”来对付它。
MALT1的结构与双重功能
MALT1蛋白是一个由824个氨基酸组成的多功能分子，其结构好似一把功能各异的“瑞士军刀”。这把“军刀”的各个部件——N端死亡结构域（DD）、两个免疫球蛋白样结构域（Ig1/2）、类半胱天冬酶（paracaspase）结构域和C端Ig3结构域，各司其职。DD结构域是MALT1与BCL10蛋白结合、进而与CARD11蛋白形成CARD-BCL10-MALT1（CBM）信号复合物的“握手点”。CBM复合物的组装是激活核转录因子-κB（NF-κB）信号通路的关键步骤。
MALT1在肿瘤中扮演着“双重间谍”的角色：既是“架构师”（支架功能），也是“剪刀手”（蛋白酶功能）。作为“架构师”，MALT1在CBM复合物中充当平台，招募TRAF6、cIAP1/2等E3泛素连接酶以及线性泛素链组装复合物（LUBAC），催化BCL10、MALT1自身、IKKγ（NEMO）和TRAF6发生K63连接的多聚泛素化。这些泛素链为TAK1激酶和IKK复合物的募集提供了“锚点”，最终导致抑制蛋白IκBα被降解，释放出NF-κB进入细胞核启动靶基因转录，驱动细胞生存与增殖
。
作为“剪刀手”，MALT1的蛋白酶活性在其被单泛素化（K644位点）激活后发挥。其催化二联体（His415和Cys464）能特异性切割精氨酸（Arg）残基后的肽键。MALT1通过切割一系列负调控蛋白，如A20、CYLD、RelB等，持续放大NF-κB信号。更具特色的是，它还能切割Regnase-1和Roquin-1/2等RNA结合蛋白，阻止其降解促炎和促生存基因（如NFKBIZ、NFKBID）的mRNA，从而在转录后水平稳固促癌信号。
MALT1驱动的肿瘤世界
MALT1的“黑暗面”在多种癌症中显露无遗，尤其在B细胞恶性肿瘤中证据确凿。
- •
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：在侵袭性更强的活化B细胞样亚型（ABC-DLBCL）中，约20%的病例存在CD79A/B、CARD11、MYD88等基因突变，导致B细胞受体（BCR）或Toll样受体（TLR）信号持续激活，进而引起CBM复合物和MALT1的组成性活化。MALT1通过上述“架构师”和“剪刀手”的双重功能，成为ABC-DLBCL细胞生存的“命门”。遗传学或药理学抑制MALT1能有效诱导此类细胞死亡。有趣的是，带有CARD11功能获得性突变的肿瘤对BTK抑制剂（如依鲁替尼）耐药，这更凸显了直接靶向下游效应分子MALT1的治疗价值。
- •
MALT淋巴瘤：该疾病与染色体易位t(11;18)(q21;q21)密切相关，该易位产生了致癌的API2-MALT1融合蛋白。这个融合蛋白好比MALT1被“劫持”并装上了强力引擎（API2的BIR结构域），获得了构象性激活的蛋白酶活性。它能切割非经典NF-κB通路的关键激酶NIK（使其稳定），并能切割肿瘤抑制蛋白LIMA1，共同驱动淋巴瘤的发生。
- •
其他血液肿瘤与实体瘤：MALT1的蛋白酶功能对套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）等B细胞肿瘤的增殖也至关重要。在实体瘤领域，如黑色素瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等，研究也发现MALT1过表达并通过NF-κB、JNK、STAT3等通路促进肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和转移。在胶质母细胞瘤中，MALT1甚至通过调节溶酶体丰度来影响肿瘤干细胞样细胞的自噬和死亡。
重塑肿瘤免疫微环境：一把双刃剑
MALT1不仅在肿瘤细胞内部“作恶”，还深刻影响着肿瘤周围的免疫微环境。特别值得注意的是，MALT1的蛋白酶活性对于维持调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能至关重要。药理学抑制MALT1可以“改造”肿瘤浸润的Treg，使其从免疫抑制性的Foxp3+细胞转变为促炎性效应细胞，从而破坏免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫。这种效应能与抗PD-1等免疫检查点抑制剂产生协同作用。然而，这同时也是一把“双刃剑”，长期或过度抑制MALT1可能导致Treg耗竭，引发自身免疫毒性，这是在临床开发中必须警惕的问题。
精准制导：MALT1抑制剂的研发竞赛
鉴于MALT1的重要作用，针对其蛋白酶活性的抑制剂研发已成为热点。早期的肽类抑制剂（如zVRPR-fmk）或共价小分子MI-2因选择性、药代动力学等问题临床应用受限。目前的主流策略是开发靶向E397位点附近变构口袋的高选择性、非竞争性变构抑制剂。这类抑制剂能“锁住”MALT1的失活构象，效力和选择性更佳。
多家制药公司已投身这场研发竞赛。强生公司的safimaltib（JNJ-67856633）已在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和CLL的I期临床试验中显示出初步疗效和可管理的安全性。 Schr?dinger公司的SGR-1505、艾伯维的ABBV-525、大塚制药的ONO-7018、Exscientia的EXS73565、Aurigene的AUR-112等候选药物也相继进入临床阶段，旨在克服现有疗法（如BTK抑制剂）的耐药性。此外，Monopteros Therapeutics公司的MPT-0118正探索在实体瘤中通过抑制MALT1重塑Treg、联合抗PD-1疗法的策略。诺华等公司也报道了强效的临床前化合物（如MLT-943）。这些抑制剂在临床前模型中单药或与BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等联用，显示了良好的抗肿瘤前景。
挑战与未来展望
尽管前景广阔，MALT1抑制剂的发展之路仍布满挑战。首先，选择性是关键，需避免影响其他蛋白酶或信号通路，变构抑制是 promising 方向。其次，自身免疫毒性是最大担忧，需优化给药方案（如间歇给药），在抗肿瘤和维持免疫稳态间找到平衡。再者，需要寻找预测疗效的生物标志物，如CARD11突变、NF-κB通路激活特征等，以实现患者精准分层。最后，探索联合疗法，如与免疫检查点抑制剂、靶向药联用，是克服耐药、提升疗效的必然方向。
总之，MALT1作为一个连接肿瘤内在信号与免疫微环境调控的关键节点，为癌症治疗提供了新的视角和武器库。随着临床研究的深入和挑战的逐一攻克，靶向MALT1的疗法有望为众多患者，尤其是对现有治疗耐药的患者，带来新的希望。
