《Journal of Neuroendocrinology》：Low-dose testosterone administration and oestrogen synthase availability in the female brain: A pilot study
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本研究探讨了短期（1周）低剂量（10 mg/天）睾酮治疗对健康女性大脑关键区域（丘脑、下丘脑、杏仁核）雌激素合酶（aromatase）可用性的影响，评估了其对情绪与攻击行为的影响。研究发现，尽管外周睾酮水平显著升高，但大脑雌激素合酶可用性、抑郁、焦虑及攻击性均无显著变化。这初步表明短期低剂量睾酮治疗对健康女性大脑的局部雌激素生成平衡可能无重大影响，为治疗性欲减退障碍（HSDD）等提供了神经内分泌安全性参考。
引言
睾酮和雌激素在女性生理中扮演着超越生殖功能的角色，影响大脑健康、情绪调节和行为。雌激素合酶（也称芳香化酶）催化雄激素向雌激素的转化，是维持神经内分泌平衡的核心。在人类大脑中，它主要分布于丘脑、杏仁核和下丘脑，从而能够影响情绪处理、攻击性、认知功能、心境和性欲。低剂量睾酮疗法正越来越多地被考虑用于缓解绝经后女性的性功能障碍症状，并已被研究作为抑郁症的疗法，但其机制和安全性尚不完全清楚。特别是，睾酮使用对大脑雌激素合酶（维持雄激素和雌激素平衡）的影响仍未探索。本研究旨在探究短期、低剂量睾酮给药对健康女性大脑雌激素合酶可用性及相关情绪行为变化的影响。
方法
本研究是“大脑性激素”项目的一部分，旨在探究内源性及外源性性激素对健康女性大脑功能与行为的影响。10名年龄在22-33岁之间、月经周期规律的女性参与者接受了为期一周的低剂量经皮睾酮治疗（Tostrex 2%凝胶?，10 mg/天）。研究采用自身前后对照设计，参与者在治疗前（基线）和治疗后（治疗第7天）分别接受了针对雌激素合酶的放射性示踪剂[11C]cetrozole正电子发射断层扫描。两次PET扫描间隔至少两个月经周期，以最小化潜在遗留效应。在每次扫描期间，还通过问卷评估了抑郁、焦虑和攻击性的心理指标，并采集了静脉血样以测量循环性类固醇水平。雌激素合酶可用性通过计算非置换结合潜能来衡量，重点关注BPND≥ 0.3的脑区，包括丘脑、下丘脑和杏仁核。统计分析采用了配对样本t检验、Wilcoxon符号秩检验以及贝叶斯分析。
结果
样本特征与睾酮水平变化
参与者的平均年龄为26±4岁，体重指数健康。基线时，她们的抑郁症状轻微，焦虑水平处于非临床相关范围，攻击性得分较低，且睾酮水平处于健康年轻女性的生理范围内。治疗后，外周血睾酮水平显著增加，平均增幅达9倍，个体增幅范围从18%到高达3329%（）。然而，扫描时的月经周期天数以及血清雌二醇和孕酮水平在治疗前后没有差异。
对大脑雌激素合酶可用性的影响
研究未检测到睾酮诱导的大脑雌激素合酶可用性的显著变化。在丘脑、下丘脑和杏仁核中，治疗后的[11C]cetrozole BPND中位数与基线值相似，无统计学显著性差异（11C]cetrozole非置换结合电位估计值的个体变化。颜色编码代表个体睾酮浓度的增加。在各个脑区，研究组中未出现与睾酮水平变化相关的雌激素合酶可用性的一致变化模式。">）。血清睾酮水平与治疗期间的雌激素合酶可用性无关，睾酮水平的变化与雌激素合酶可用性的变化也无关联。
对情绪和行为的影响
同样，攻击性、抑郁和焦虑症状的评分在治疗后也保持不变。攻击问卷、抑郁自评量表和状态焦虑量表在治疗前后的得分没有显著差异。血清睾酮水平或其变化与治疗评估时的心理测量结果无关。
贝叶斯分析结果
贝叶斯分析为治疗后血清睾酮水平的预期增加提供了强有力的证据，表明参与者对研究方案的依从性良好。相反，对于丘脑中[11C]cetrozole结合电位以及抑郁和攻击性评分的变化，有中等证据支持零假设（即无变化）。至于焦虑水平和下丘脑中[11C]cetrozole结合电位的变化，支持零假设的证据是传闻性的，杏仁核中结合电位增加的证据也是传闻性的。
讨论
本研究描述了为期一周的临床相关剂量经皮睾酮治疗对健康女性大脑雌激素合成及相关情绪和攻击性的影响。研究发现，短期睾酮给药并未导致大脑雌激素合酶可用性的任何显著变化，行为水平也未观察到实质性改变。
此前临床前研究表明，雌激素合酶的mRNA、蛋白质和活性水平可被雄激素上调，尤其是在雄性动物中使用高剂量时。然而，本研究在健康女性中使用低剂量、短疗程睾酮未观察到类似效应，这可能反映了物种差异、性别差异或剂量效应。本研究的结果也与先前关于低剂量睾酮治疗后情绪和攻击性未改变的报道一致。
雌激素合酶未受显著调节的这一发现，可能对睾酮疗法在临床人群中的应用具有意义。越来越多的证据表明，睾酮对女性性欲的有益作用可能主要是雄激素受体介导的，不需要转化为雌二醇。在此背景下，本研究结果让接受低剂量睾酮治疗（用于低性欲、性腺功能减退或更年期症状管理等病症）的女性感到安心，即此类治疗不太可能破坏大脑内的局部雌激素生成及相关过程。但需注意，这些结论来自健康的正常体重女性群体，推广到其他群体（特别是具有不同遗传、激素或代谢特征者）需谨慎。
在方法学上，研究采用的[11C]cetrozole PET示踪剂具有高信噪比、选择性和特异性，是评估体内雌激素合酶表达的有效手段。虽然睾酮给药的持续时间较短，但先前研究表明中枢神经回路可在睾酮给药后数小时至数天内被快速调节，支持为期一周的设计足以捕捉潜在的短期效应。样本量（10名参与者）与许多已发表的PET研究一致，尽管细微效应可能无法可靠检测。贝叶斯分析表明，对于某些结果，支持零假设的证据仅是传闻性的，因此“无效应”的结论需谨慎解读。
总之，本研究提供了初步证据，表明低剂量、短期睾酮给药不会显著改变健康女性的大脑雌激素合酶水平。这一机制性发现提示，在适当的临床指南下，此类疗法对大脑源性雌激素合成的影响可能有限。行为学结果，特别是情绪和攻击性指标，未显示显著变化。未来的研究应致力于阐明睾酮作用的神经生物学机制，并有必要在更大样本和不同人群中进行长期研究，以确认和扩展这些发现。
