《Virchows Archiv》：Identifying hormone receptor–positive breast cancer subtypes with recurrence scores derived from pathological data without Ki-67 indices: a clinicopathological study of breast cancer survival in West Asia
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为解决在缺乏Ki-67检测数据地区（如伊拉克苏莱曼尼亚）对激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HRp/HER2n）乳腺癌进行复发风险分层的难题，研究人员利用源自病理数据的Magee 2方程，将HRp/HER2n肿瘤分为低复发风险和高复发风险亚型，并评估了其5年、10年和13年无远处转移生存率。研究发现，Magee 2方程可有效区分低危与高危亚型，且高危亚型是最常见的亚型，也是远处复发的主要原因。该研究表明，在不依赖Ki-67指数的情况下，通过常规病理指标即可对HRp/HER2n乳腺癌进行风险分层，这对资源有限地区的乳腺癌预后评估和治疗决策具有重要价值。
在全球范围内，乳腺癌是女性最常见的癌症。然而，其分子亚型的分布和预后存在显著的地区差异。在美国等西方国家，低风险的管腔A型乳腺癌最为常见，患者预后较好。但在伊拉克、哥伦比亚、巴西等地区，高增殖活性的管腔B型（Luminal B-like）乳腺癌更为高发，这使得患者的预后管理面临更大挑战。准确区分这些亚型对于指导治疗（如是否使用化疗）至关重要。在分子层面，基因表达谱（GEP）检测如PAM50是“金标准”，但价格昂贵。临床上更常用的是免疫组织化学（IHC）方法，通过检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2和Ki-67来模拟分子分型。然而，Ki-67指数的判读存在争议，且在包括伊拉克在内的许多国家和地区，这项检测并未常规开展，或者历史档案数据中缺失，这给基于现有病理资料进行精准的复发风险评估和亚型研究带来了巨大障碍。为了克服这一限制，研究人员将目光投向了基于常规病理学数据的Magee方程。这个方程原本是为预测昂贵的21基因Oncotype DX复发分数而开发的，其Magee 2版本不依赖Ki-67指数。但是，Magee方程使用0-300分的H评分来量化ER和PR表达强度，而伊拉克等地的实验室普遍采用的是0-8分的Allred评分系统。那么，能否将Allred评分转换为H评分，并利用Magee 2方程在缺乏Ki-67数据的情况下，有效区分出HRp/HER2n乳腺癌中的低危和高危亚型，并评估其在西亚人群中的长期预后呢？针对这个问题，发表在病理学知名期刊《Virchows Archiv》上的一项研究给出了肯定的答案。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项回顾性的临床病理学研究。其核心是利用一个2016年的验证队列（n=230），建立Allred评分转换为H评分的方法，并验证转换后的Magee 2方程与原始方程的高度一致性。随后，他们将此方法应用于2009-2014年间在伊拉克苏莱曼尼亚省诊断的1411例乳腺癌患者队列，将HRp/HER2n肿瘤根据Magee 2复发分数分为低风险（≤23分）和高风险（>23分）亚型，连同其他IHC亚型，比较了各亚型的临床病理特征，并使用比例风险模型估计了5年、10年和13年的无远处转移生存率。
研究结果
1. 比较Magee 2和Magee 3复发分数与Ki-67 IHC确定的管腔A样和管腔B样亚型
研究人员首先在验证队列中建立了Allred评分到H评分的转换公式。线性回归分析显示，使用直接H评分和Allred转换H评分计算的Magee 2复发分数（Mg-RS）高度相关（r=0.988, p<0.001）。这表明，通过Allred评分转换来应用Magee 2方程是可行的。以Mg-RS 23分为界，能够显著区分出更多Ki-67低表达的管腔A样肿瘤，但值得注意的是，IHC定义的管腔A样和管腔B样肿瘤在23分上下均有分布，说明基于病理数据的风险分层与基于Ki-67的IHC分型并不完全重合，但前者能捕捉到具有不同复发风险的生物学群体。
2. 苏莱曼尼亚女性及其乳腺癌的特征
研究队列中，所有亚型患者的中位年龄均小于50岁，表明该地区乳腺癌患者较为年轻。各亚型占比为：HRp低风险型29.6%，HRp高风险型36.2%，HRp/HER2阳性型11.8%，HRn/HER2阳性型11.7%，三阴性乳腺癌10.6%。HRp低风险型患者年龄更大，更多为浸润性小叶癌，ER和PR表达更强，组织学分级（诺丁汉分级）更低，分期更早，阳性淋巴结更少。虽然三阴性和HRn/HER2p亚型的远处复发率最高，但大多数远处复发事件（56.5%）发生在HRp亚型中，若加上HRpHER2p亚型，则HRp亚型共占远处复发事件的69.2%，凸显了HRp高风险亚型是该地区乳腺癌复发的主要负担。
3. 乳腺癌亚型生存分析
生存分析揭示了显著的预后差异：
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HRp低风险型预后最佳：其5年、10年和13年无远处转移生存率分别为85.5%， 74.4%和71.7%。
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HRp高风险型预后较差：其相应生存率为76.2%， 62.8%和58.7%。HRp低风险型与高风险型之间的生存差异具有高度统计学显著性（p<0.001）。
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HRp高风险型与HRpHER2p型预后相似：两者无远处转移生存率无显著差异（p=0.83）。
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HRn/HER2p型与三阴性乳腺癌预后最差且相似：两者在前5年生存率急剧下降，且彼此间无显著差异（p=0.99）。但HRp高风险型的生存率显著优于这两者（p<0.001）。
年龄调整分析显示，在50岁及以上的患者中，三阴性乳腺癌的预后比年轻患者更差。
结论与讨论
本研究成功证明，通过对常规免疫组织化学检测获得的ER和PR的Allred评分进行转换，可以利用不依赖Ki-67指数的Magee 2方程，将HRp/HER2n乳腺癌有效区分为具有显著不同无远处转移生存结局的低风险和高风险亚型。在Magee 2方程中，激素受体表达强度和肿瘤分级是决定复发分数的主要因素，诺丁汉分级中的核分裂象计数在一定程度上替代了Ki-67的增殖评估作用。
该研究具有多重重要意义。首先，在方法学上，它提供了一种实用、低成本的解决方案，使得在缺乏Ki-67检测的地区或利用历史病理档案进行研究成为可能，为资源有限的环境下进行精准的乳腺癌风险分层开辟了路径。其次，在临床意义上，研究明确了伊拉克苏莱曼尼亚地区乳腺癌的亚型分布和预后特征：患者更年轻，高风险的HRp亚型（包括HRp高风险和HRpHER2p）是最主要的亚型，也是导致远处复发的最主要原因。尽管HRp低风险型预后相对较好，但该地区所有亚型的生存率均低于欧美报道的数据，这与患者诊断时年龄轻、晚期（III期）比例高密切相关。与英国剑桥大学预测数据库的匹配比较显示，在考虑年龄、分期等因素后，苏莱曼尼亚患者的生存率与预测值无显著差异，进一步支持了疾病分期是影响预后的关键因素。
最后，在公共卫生层面，该研究为伊拉克及类似地区的乳腺癌防控提供了重要依据。研究结果表明，在推动早期筛查以发现更多低风险、可治愈肿瘤的同时，必须认识到本地区占主导的高风险亚型可能更难通过常规筛查早期发现。因此，制定适合本地区流行病学特点（年轻、高危亚型多）的乳腺癌控制策略至关重要。本研究展示的基于现有病理数据的廉价分析模型，能够有效区分风险，可以为这类策略的制定和评估提供关键信息。
