《GeroScience》：Progression of fiber bundle damage in amnestic Alzheimer’s disease and LATE: a 2-year fixel-based study
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为明确阿尔茨海默病（AD）与LATE这两种病理不同但临床早期表现相似的神经退行性疾病，其脑白质（WM）纤维束损伤的纵向演化模式及其与认知衰退的关联，研究团队对早期AD、可能LATE及淀粉样蛋白阴性对照三组人群进行了为期两年的纵向纤维束（fixel）分析。结果表明，两组患者的WM纤维束损伤均在颞-顶、颞-额等联络纤维束中呈现显著进展，且其基线损伤程度与后续认知功能下降速度相关，提示WM纤维束损伤参数可作为预测认知衰退的潜在生物标志。
随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病成为严峻的公共卫生挑战。其中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）最为人熟知，其特征是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常沉积。然而，并非所有表现为记忆力衰退的老年患者都是AD。近年来，另一种名为“边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病”（Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, LATE）的疾病逐渐进入研究者视野。LATE由异常TDP-43蛋白沉积驱动，其早期临床表型——特别是以海马体萎缩为特征的进行性遗忘综合征——与AD极为相似，常常导致误诊。由于目前缺乏LATE的活体生物标志物，其确切诊断通常只能依靠尸检，这为临床鉴别和治疗带来了巨大困难。更复杂的是，一些病理生理模型提示，脑白质（white matter, WM）纤维束的损伤可能在疾病进展中扮演重要角色，但这一观点在AD中尚存争议，在LATE中的适用性更是知之甚少。为了厘清AD与LATE这两种不同“蛋白病”背景下，脑白质损伤如何随时间演变、是否具有疾病特异性模式，以及这些损伤与患者认知功能下降有何关联，来自法国巴黎脑研究所等机构的研究团队展开了一项为期两年的前沿研究。
该研究发表于老龄研究领域的知名期刊《GeroScience》。为了回答上述核心问题，研究人员采用了一种先进的磁共振成像（MRI）分析方法——纵向纤维束（fixel）分析。这种方法能克服传统扩散张量成像（DTI）在纤维交叉处的局限，在体素内区分不同的纤维群，并提供微观结构（纤维密度，Fiber Density, FD）和宏观结构（纤维束横截面积，Fiber Cross-section, FC）两方面的量化指标。研究招募了来自SHATAU7/IMATAU前瞻性队列的三组受试者：经脑脊液（CSF）生物标志物和淀粉样蛋白/tau蛋白正电子发射断层扫描（PET）确诊的早期遗忘型AD患者（n=16）；依据最新临床标准诊断的可能LATE患者（n=12）；以及淀粉样蛋白阴性的健康对照组（n=15）。所有参与者在入组时（session 1）和两年后（session 2）均接受了高分辨率多壳扩散加权磁共振扫描、全面的临床与神经心理学评估。研究人员通过复杂的两步配准方法，将每个受试者两次扫描的数据映射到一个公共模板空间，然后计算了纤维密度与横截面积（FDC）等指标在两年间的年化变化率，以精确捕捉WM纤维束的纵向演变。
研究结果
参与者特征
基线时，AD组与LATE组患者具有相似的临床表型。LATE组患者年龄更大，海马萎缩更严重。纵向数据显示，AD组在记忆和顶叶综合评分上的年化下降速度显著快于LATE组和对照组。
全脑纤维束分析
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组内分析：在两组患者中均发现了FC的显著下降，而FD未见显著变化。AD组的FC下降广泛见于下纵束、中纵束、弓状束、上纵束III、背侧扣带束以及连接楔前叶的胼胝体纤维中。LATE组的FC下降则主要位于可归因于弓状束和/或中纵束的颞叶区域。对照组未发现FD、FC或FDC的显著下降。
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组间分析：与对照组相比，AD组在弓状束和中纵束的FC下降更显著；LATE组则在上纵束III的FC下降更显著。
基于纤维束的分析
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基线FDC比较：与对照组相比，AD患者在几乎所有测试的纤维束（除部分胼胝体和腹侧扣带束）中都表现出更低的基线FDC。LATE患者则在胼胝体多个部分、小脑-丘脑-皮质束、钩束、上纵束III和中纵束中表现出更低的基线FDC。
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FDC变化率比较：与对照组相比，AD组FDC下降更显著的纤维束包括：右侧腹侧和背侧扣带束、左侧下纵束、双侧中纵束和弓状束、右侧上纵束III，以及左侧Arnold颞枕束（程度较轻）。LATE组FDC下降更显著的纤维束包括：中纵束、上纵束III、弓状束，以及左侧Arnold颞枕束（程度较轻）。
脑白质改变与认知轨迹的关联
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基线FDC的预测作用：在AD组中，上纵束III、弓状束、中纵束、腹侧扣带束和Arnold颞枕束的基线FDC值越低，顶叶评分下降和功能衰退越快；背侧扣带束的基线FDC值越低，顶叶评分下降越快。在LATE组中，上纵束III、中纵束和弓状束的基线FDC值越低，顶叶评分下降越快。
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FDC变化率的关联：在AD组中，中纵束和腹侧扣带束的FDC下降越快，执行功能评分下降越快。在LATE组中，上纵束III、中纵束、弓状束和Arnold颞枕束的FDC下降越快，功能衰退越快；右侧上纵束III和弓状束的FDC下降越快，简易精神状态检查（MMSE）评分下降越快；Arnold颞枕束的FDC下降越快，顶叶评分下降越快。
脑白质纤维束改变与AD组PET成像的关联
在AD患者中，仅发现较弱的关联：较高的基线淀粉样蛋白全局皮质指数与较强的左侧腹侧扣带束FDC下降相关；较高的基线tau蛋白在颞叶感兴趣区（VOI）的标准摄取值比（SUVr）与较弱的左侧上纵束IIIFDC下降相关。未发现基线FDC值与tau PET成像的显著关联。
研究结论与讨论
这项开创性的纵向研究首次利用纤维束分析方法，系统描绘了早期AD与可能LATE患者脑白质纤维束损伤的两年进展轨迹。研究得出核心结论：第一，在疾病早期阶段，AD和LATE患者均已存在广泛的脑白质纤维束损伤，且这些损伤在两年内于连接颞叶与顶叶、额叶的联络纤维束（如弓状束、中纵束、上纵束III）中呈现显著进展，其中Arnold颞枕束也有轻度受累。第二，两种疾病的损伤进展模式存在部分差异：AD的进展更突出地累及颞叶、边缘系统纤维束和扣带束；而LATE则更侧重于双侧上纵束。第三，也是最具临床意义的发现是，这些纤维束在基线的损伤程度与患者后续认知（尤其是顶叶功能）和功能的衰退速度显著相关，表明WM纤维束损伤参数具有作为预测认知衰退的潜在生物标志物的价值。
这些结果强力支持了脑白质纤维束损伤在AD和LATE疾病进展中扮演功能性角色的假说。连接颞叶与顶叶、额叶的纤维束（如中纵束）的损伤，可能与AD患者认知障碍从记忆领域向顶叶功能（如视觉空间、计算）扩展的临床过程相对应。然而，WM损伤与经典蛋白病理（Aβ和tau）之间的直接关联在本研究中较弱，这与部分既往研究一致，提示其机制可能并非简单的Wallerian变性，或受到小血管病等其他因素的混杂，需要未来结合更精细的纵向tau PET数据进行深入探究。
本研究的优势在于对患者组进行了基于生物标志物的精确界定，采用了能更好处理纤维交叉的先进纤维束分析方法，并实施了优化配准策略以提升纵向分析的灵敏度。当然，研究也存在样本量有限、缺乏LATE的神经病理学确诊等局限性。尽管如此，该研究无疑增进了我们对AD与LATE这两种重要老年痴呆症背后脑白质损伤动态过程的理解，强调了在疾病评估中纳入WM纤维束指标的重要性，为开发新的预后预测工具和深入探索疾病机制开辟了新的途径。
