《npj Breast Cancer》：Heterogeneity and immune microenvironment of early invasive estrogen receptor-positive breast cancer reveal an immune-rich subset
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针对ER+乳腺癌作为“免疫冷”肿瘤的固有认知及其治疗后的远期复发难题，本研究利用GeoMx DSP空间组学技术和NanoString BC360 panel，在蛋白质组与转录组水平系统描绘了早期ER+乳腺癌及其肿瘤微环境的异质性格局。研究揭示其存在一个富免疫的亚型，打破了传统分类，为理解ER+乳腺癌的免疫特性、指导个体化治疗（包括潜在免疫治疗）策略提供了关键的分子依据。
在乳腺癌的浩瀚“宇宙”中，大约80%的“星球”是雌激素受体阳性（Estrogen Receptor-Positive, ER+）型。这类癌症通常被认为“性格”比较温和，对内分泌治疗敏感，但临床观察揭示了一个令人困扰的谜题：总有一部分患者，在完成标准的内分泌辅助治疗后，依然会在遥远的未来遭遇癌症的复发转移。这就像潜伏的定时炸弹，始终是悬在患者和医生心头的一抹阴影。为什么会这样？科学家们逐渐将目光投向肿瘤的内部世界——其高度的“异质性”可能是关键。更棘手的是，ER+乳腺癌长久以来被归为“免疫冷肿瘤”，意味着其内部免疫细胞稀少、免疫反应微弱，这让近年来在多种癌症中大放异彩的免疫疗法，在ER+乳腺癌面前显得有些“无从下手”。难道所有的ER+乳腺癌都真的如此“冷漠”吗？它们的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是否真的铁板一块？为了看清真相，为未来的精准治疗照亮道路，一项针对早期浸润性ER+乳腺癌的免疫微环境“地图测绘”研究，发表在《npj Breast Cancer》上，试图解开这个复杂的“内部宇宙”。
为了精确“测绘”肿瘤的“地理”特征，本研究采用了前沿的空间分辨组学技术。研究人员利用GeoMx数字空间分析仪（Digital Spatial Profiler, DSP），这是一种能够在不破坏组织空间结构的前提下，对切片上特定形态区域（Region of Interest, ROI）进行高plex蛋白和RNA表达分析的技术。同时，研究者使用了NanoString公司的BC360基因表达Panel，对肿瘤及TME的转录组（RNA水平）进行了深入分析。通过对患者乳房肿瘤切除术样本进行空间分辨率分析，研究人员能够同时比较不同区域（如肿瘤核心、肿瘤边缘、TME内免疫细胞富集区等）的蛋白质和基因表达谱，从而构建出包含多重信息（如免疫检查点蛋白、肿瘤相关蛋白等）的、具有空间位置信息的分子图谱。
研究结果
空间分辨的肿瘤和TME蛋白表达揭示了显著的异质性
研究人员利用GeoMx DSP技术，在一例患者的乳房肿瘤切除术样本中，对多个空间上分离的肿瘤区域和TME区域进行了高维蛋白表达分析。结果表明，即使是同一患者体内的ER+乳腺癌，其不同肿瘤区域和周围的TME之间，在多种常见治疗靶点（如免疫检查点蛋白、增殖标志物、激素受体等）的表达上，也存在巨大的差异。这种蛋白质表达的不均匀性，直接可视化了ER+乳腺癌内在的高度异质性。
转录组分析确认了肿瘤与TME的分子异质性
除了蛋白质层面，通过NanoString BC360 panel进行的转录组分析进一步证实了上述发现。对肿瘤区域和TME区域的基因表达谱进行比对，结果显示两者的分子特征存在系统性差异。TME区域显示出与免疫应答、细胞间通讯相关的通路更活跃。而不同患者之间，以及同一患者肿瘤内部不同区域之间，其免疫相关基因的表达模式也各不相同，这共同构成了一个复杂的、非均一的分子景观。
发现一个“免疫丰富”的ER+乳腺癌亚型
综合蛋白质组和转录组数据，本研究的核心发现是：并非所有ER+乳腺癌都是“免疫沙漠”。研究识别出了一个具有“免疫富集”特征的ER+乳腺癌亚型。与典型的“免疫冷”ER+肿瘤相比，这个亚型的肿瘤微环境中包含了更高丰度的免疫细胞浸润，并表现出更强的免疫激活相关信号。这表明，ER+乳腺癌的免疫特性并非单一模式，其中存在一个具有潜在免疫治疗敏感性的亚群。
异质性可能反映了可变的免疫反应
综合空间蛋白和RNA表达数据，研究结果共同指向一个结论：ER+乳腺癌的肿瘤和TME在分子水平上具有显著异质性。这种异质性并非杂乱无章，它很可能反映了宿主免疫系统对肿瘤产生的一种“可变”的、非均一的反应状态。在某些区域，免疫系统可能被激活或试图攻击肿瘤；而在另一些区域，肿瘤可能通过免疫抑制机制成功“逃逸”。这种动态博弈构成了肿瘤内部复杂的微环境。
结论与讨论
本研究通过创新的空间多组学技术，首次在早期浸润性ER+乳腺癌中，系统地绘制了肿瘤及其微环境在蛋白质和基因表达层面的“分子地理图”。研究不仅证实了ER+乳腺癌内部存在显著的异质性，打破了其作为均一“免疫冷”疾病的传统认知，更重要的是，成功地从中识别出了一个具有“免疫富集”特征的亚型。这一发现具有多重重要意义：首先，它为解释为何部分ER+乳腺癌患者会对内分泌治疗产生耐药或出现远期复发提供了新的视角——异质性的免疫微环境可能是关键驱动因素。其次，它直接挑战了ER+乳腺癌不适合免疫治疗的固有观念，为针对这个“免疫富集”亚型开展精准的免疫治疗临床试验提供了强有力的理论依据和潜在的生物标志物探索方向。最后，本研究展示了空间组学技术在解析复杂肿瘤生物学、指导精准医疗方面的巨大潜力。未来的研究需要在更大的患者队列中验证这一亚型，并进一步探索其与临床预后、治疗反应的具体关联，最终目标是将这些分子层面的深刻见解，转化为能够改善ER+乳腺癌患者生存获益的个体化治疗策略。
