《Nutrition & Diabetes》：Heterogeneous effect of saxagliptin on glucose fluctuation and β-cell function in T1DM: a multicentre, randomised trial
编辑推荐：
本项多中心随机试验探讨了DPP-4抑制剂沙格列汀（saxagliptin）联合胰岛素治疗能否改善T1DM患者的血糖波动与维持β细胞功能。研究发现，虽然沙格列汀未能改善血糖波动（MAGE），但可在一定程度上维持C-肽分泌功能，并且肠促胰岛素相关基因（如GLP1R、PCSK1/3）的单核苷酸多态性（SNPs）可能影响治疗反应，为T1DM的个体化治疗提供了新线索。
1型糖尿病（T1DM）是一种由自身免疫破坏胰腺β细胞导致胰岛素绝对缺乏的慢性疾病，其管理基石是外源性胰岛素替代治疗。然而，即使采用了日益精细的胰岛素治疗方案，许多患者仍然面临血糖波动大、低血糖风险高以及随着病程进展β细胞功能持续衰退的挑战。这种血糖波动不仅影响患者的日常生活质量，更与糖尿病慢性并发症的发生发展紧密相连。与此同时，尽管确诊时β细胞功能已严重受损，但在疾病早期甚至之后的一段时期内，患者体内仍可能保留一部分残余β细胞功能，这部分功能的维持对血糖长期稳定和并发症预防具有积极意义。那么，除了胰岛素之外，是否存在其他药物能够作为辅助治疗，帮助稳定血糖、保护这来之不易的残余功能呢？
肠促胰岛素（incretin）系统，特别是胰高血糖素样肽-1（GLP-1），因其具有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放等多种生理作用，在2型糖尿病（T2DM）的治疗中已大放异彩。二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂通过抑制GLP-1的降解，提高其内源性水平，已成为T2DM的常用口服药。人们自然将目光投向了T1DM：在胰岛素治疗基础上加用DPP-IV抑制剂，能否借助GLP-1的余威，平复血糖的“惊涛骇浪”，并给残存的β细胞送去“守护之力”？这正是发表在《Nutrition》上的这项多中心随机试验旨在探索的核心问题。
为了回答上述问题，研究团队设计并开展了一项为期24周的多中心、开放标签、随机对照试验。他们从六个医疗中心招募了184名1型糖尿病患者，并将其随机分为两组：对照组（CONT）接受标准胰岛素治疗，而沙格列汀组（SAXA）则在胰岛素治疗基础上每日加用5毫克沙格列汀。研究的评估体系相当全面，其首要观察目标（主要终点）是通过连续血糖监测系统（CGMS）测得的、反映日内血糖波动幅度的指标——平均血糖波动幅度（MAGE）从基线到24周的变化。次要终点则涵盖了胰岛功能、血糖长期控制水平及胰岛素用量等多个维度，具体包括通过3小时混合餐耐受试验（BMTT）评估的胰岛功能相关指标（如C-肽max）、糖化血红蛋白（HbA1c）以及每日胰岛素总剂量。更有趣的是，研究者还进行了一项探索性分析，旨在探寻肠促胰岛素相关基因（如GLP1R, PCSK1/3等）中的单核苷酸多态性（SNPs）是否会影响患者对沙格列汀治疗的反应，这为迈向个体化治疗埋下了伏笔。
研究结果揭示了沙格列汀在T1DM治疗中复杂而具有启示性的图景。
主要终点：血糖波动（MAGE）
经过24周的治疗，两组的平均血糖波动幅度（MAGE）与各自基线相比的变化没有显著差异。这意味着，在本研究设定的条件下，加用沙格列汀并未能实现最初期望的显著“熨平”血糖波动的效果。
次要终点：β细胞功能、HbA1c与胰岛素用量
在评估β细胞功能的关键指标上，研究发现了积极的信号。从基线到24周，沙格列汀组（SAXA）患者的C-肽max（混合餐刺激后C-肽峰值）水平的变化显著高于单纯胰岛素治疗的对照组（CONT），其统计学差异值为p= 0.040。这表明，沙格列汀可能对维持残余的β细胞分泌能力具有一定的积极作用。
然而，在血糖长期控制水平（HbA1c）和每日所需胰岛素总剂量这两个临床非常关注的指标上，治疗24周后，两组之间均未观察到显著差异。
探索性分析：基因多态性与治疗反应
这项研究的亮点之一在于其探索性遗传学分析。结果显示，沙格列汀的治疗效果存在个体差异，部分差异可能与患者的遗传背景有关。具体而言，在沙格列汀治疗组中：
- •
GLP1R基因（编码GLP-1受体）的两个位点rs10305439和rs10305441的多态性，与患者HbA1c对治疗的反应相关（p值分别为0.026和0.019）。
- •
PCSK1/3基因（编码激素原转化酶1/3，参与GLP-1等激素前体的加工）的rs6233位点多态性，也与HbA1c反应相关（p= 0.048）。
- •
此外，GLP1R基因的rs2143734位点的G等位基因，与空腹C-肽水平从基线的变化值较低相关（p= 0.029）。
这些发现提示，肠促胰岛素通路相关基因的特定单核苷酸多态性（SNPs）可能作为生物标志物，用于预测T1DM患者对DPP-IV抑制剂（如沙格列汀）的治疗反应，指向了个体化治疗的未来方向。
结论与讨论
综合以上结果，本研究得出结论：对于1型糖尿病患者，在胰岛素治疗基础上加用DPP-IV抑制剂沙格列汀，并未能显著改善其血糖波动（以MAGE衡量）。然而，该药物在一定程度上显示出维持或减缓β细胞功能衰退的潜力，表现为能更好地维持刺激后C-肽的分泌能力。这一发现具有重要意义，因为保留残余β细胞功能对T1DM患者的长期血糖稳定和并发症预防具有积极影响。此外，研究最具启发性的发现在于，肠促胰岛素相关基因（如GLP1R, PCSK1/3）的单核苷酸多态性（SNPs）与患者对沙格列汀的血糖反应（HbA1c变化）及β细胞功能反应（空腹C-肽变化）存在关联。这表明，DPP-IV抑制剂在T1DM中的疗效可能具有遗传异质性，未来或可通过基因筛查来识别最可能从此类治疗中获益的患者亚群，从而实现真正意义上的精准医疗。尽管沙格列汀未能达成改善血糖波动的首要目标，但其在β细胞功能保护方面显现的微弱曙光，以及遗传学分析揭示的个体化治疗路径，都为1型糖尿病这个传统上依赖单一激素替代的疾病领域，提供了新的思考和探索方向。
