Nature子刊：DNA甲基化变化或可解释阿尔茨海默病的个体差异

　　

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症病因。从生物学角度来看，该病始于大脑中淀粉样斑块和神经原纤维缠结的形成。这会导致脑细胞逐渐死亡，最终导致大脑萎缩。

患者大脑中存在多样化的神经病理学和生化变化。捕捉这种多样性背后的表观遗传因素，有望揭示与AD病理生理学有关的新见解。

近日，梅奥诊所的研究人员利用472例AD患者的脑组织样本开展了全表观基因组关联分析（EWAS），重点考察DNA甲基化与神经病理学特征及关键蛋白质水平之间的关联。

这项研究成果于3月3日发表在《Nature Communications》杂志上，或许有助于解释AD的表现和进展为何因人而异，同时为了解其他的神经退行性疾病开辟新途径。

研究人员发现，在阿尔茨海默病中，大脑中的部分病理变化可能涉及到DNA标记的变化，这些改变会影响少突胶质细胞的功能，尤其与毒性蛋白质tau的积累相关。

少突胶质细胞是负责产生髓鞘的脑细胞，这种绝缘结构有助于神经细胞间的信息传递。科学家推测，神经元通讯中断是导致AD患者出现症状的原因之一。

利用一种新颖的区域甲基化（rCpGm）方法，研究人员鉴定出5478个显著关联位点，其中99.7%与tau蛋白相关。这支持了tau蛋白在与AD相关的脑细胞变化中发挥关键作用的观点。

通讯作者、梅奥诊所神经科学系主任Nilüfer Ertekin-Taner表示：“我们的团队此前已证实，少突胶质细胞在阿尔茨海默病及另一种tau蛋白病（进行性核上性麻痹）中均会受到影响。”

“这些新发现进一步强调了少突胶质细胞和髓鞘问题是阿尔茨海默病的核心。这些结果也指明了特定的分子通路，特别是表观遗传改变，它们有望成为未来治疗的靶点。”

转录组-甲基化组整合分析揭示了少突胶质细胞基因的富集，包括已知的AD风险基因BIN1、与AD相关的髓鞘形成基因MYRF、MBP和MAG，以及新基因LDB3，并在多个独立数据集上验证了这些结果。

特定基因的鉴定为后续研究提供了潜在靶点——例如，研究人员可探索逆转甲基化或支持少突胶质细胞健康的干预措施是否能够延缓或改变AD患者的疾病进程。

“我们揭示了AD的整合表观基因组景观，并证明与tau相关的少突胶质细胞基因扰动是tau蛋白病变的共同病理机制，” 作者在文中写道。

研究团队还开发出一款交互式工具，以帮助用户进行数据集的数字化搜索。这款名为 “AD脑内表型多组学图谱”（Multiomic Atlas of AD Brain Endophenotypes）的免费应用程序旨在方便信息获取，并推动AD和神经病学领域的研究。

用户可通过基因名称或染色体位置搜索数据集，搜索结果以表格和交互式图表两种格式呈现。

第一作者、梅奥诊所的Stephanie Oatman博士称：“这种共享访问权限可以扩大我们研究在不同科学领域的影响力，并最终造福患者群体。”