《Ageing Research Reviews》：Growth Differentiation Factor-15 as a Clinical Biomarker of Frailty, Sarcopenia and Functional Decline: A Systematic Literature Review
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这篇综述系统梳理了GDF-15（Growth Differentiation Factor-15）作为新兴生物标志物在衰弱、肌肉减少症和功能衰退领域的临床证据。文章指出，GDF-15作为TGF-β（Transforming Growth Factor-β）超家族的应激响应因子，与线粒体功能障碍、细胞衰老及系统性炎症等衰老核心特征紧密相关。多项研究证实，血清GDF-15水平升高与身体机能下降、衰弱程度加重及未来功能衰退风险增加存在一致性关联，尤其在急性住院和心血管疾病患者中表现更为显著。尽管与肌肉减少症的关联性尚存异质性，但GDF-15在揭示生物学脆弱性、实现精准老年医学干预方面展现出巨大潜力，有望成为连接生物老化机制与临床表型的关键桥梁。
在全球人口老龄化的背景下，预防衰弱和肌肉减少症已成为公共卫生的优先事项。衰弱被定义为生理储备减少和对压力源脆弱性增加，反映了功能性衰老。肌肉减少症则是衰弱的躯体组成部分，表现为与年龄相关的肌肉力量、质量或功能的下降。两者共享着与衰老过程密切相关的共同生物学通路，并与残疾、依赖和死亡等不良结局强烈相关。
生长分化因子-15：连接细胞压力与系统衰老的桥梁
生长分化因子-15（GDF-15）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一员，作为一种应激响应细胞因子，其表达在细胞应激状态下被上调。它日益被认为是生物衰老的生物标志物，并在癌症、心力衰竭和COVID-19等多种疾病中作为预后指标。GDF-15与系统性炎症、线粒体功能障碍和细胞衰老等衰老标志过程密切相关。循环中GDF-15水平升高与衰弱、肌肉减少症、身体功能下降及不良结局存在持续关联。在肿瘤学中，GDF-15与癌症恶病质、厌食和代谢失调相关，常预示着较差的治疗反应和较低的生存率。重要的是，GDF-15并非纯粹的病理标志物，其在妊娠等生理状态下的升高提示其在适应性能量调节中也扮演着角色。因此，尽管短暂升高可能反映代偿性代谢信号，但持续升高可能表明慢性生物学负荷和生理储备减少，这与衰弱和肌肉减少症的表现相一致。
证据综述：GDF-15与临床表型的关联
本系统综述遵循PRISMA指南，检索了截至2026年2月的CENTRAL、Embase、MEDLINE和PubMed数据库，最终纳入了35项研究。这些研究涵盖了社区居住的成年人、住院患者以及患有心血管、代谢、胃肠道和呼吸系统疾病的个体。
研究一致发现，GDF-15水平随年龄增长而显著升高。在社区居住的健康成年人中，较高的GDF-15水平与较差的身体功能表现相关，例如更慢的步态速度、更长的400米步行时间以及更低的身体性能评分。然而，其与握力、四肢瘦体重或脂肪量的关联性则不一致。在急性或住院患者中，GDF-15与衰弱和不良结局的关联更为强烈。例如，在因急性冠脉综合征住院的患者中，衰弱评分是GDF-15水平的独立决定因素，而GDF-15本身也是死亡率的显著预测因子。同样，在急诊科就诊的老年患者中，入院时GDF-15水平升高预示着30天随访时步态速度减慢和营养状况恶化。
在特定疾病群体中，GDF-15也显示出关联性。在心血管疾病患者中，较高的GDF-15水平与较差的肌肉力量、下肢功能和更慢的步态速度相关。在克罗恩病患者中，GDF-15水平在低骨骼肌指数个体中显著更高，且这种关联在男性中尤为明显。在肝硬化患者中，衰弱个体的GDF-15中位值显著高于非衰弱个体。在慢性阻塞性肺疾病患者中，GDF-15升高与较低的骨骼肌质量和较差的握力、股四头肌力量相关。在代谢性疾病患者中，身体功能较差的个体GDF-15水平更高，尤其是在同时患有糖尿病的个体中。
异质性、预测价值与干预探索
尽管关联趋势明显，但证据也存在异质性。例如，有一项针对125名韩国老年人的研究发现，在调整性别、年龄和体重指数后，GDF-15水平与肌肉减少症或身体功能无显著关联。这可能是由于样本量较小所致。性别差异是另一个重要的异质性来源。多项研究表明，GDF-15与肌肉质量、力量的负相关在男性中比在女性中更为显著。
纵向研究提示GDF-15具有预测价值。基线GDF-15水平较高可预测未来身体功能下降的风险，例如6分钟步行距离的减退。它还能前瞻性地识别出未来发生衰弱、营养不良和高跌倒风险的个体。然而，关于GDF-15能否预测肌肉减少症的发生，现有证据尚不一致。
在干预性研究方面，现有数据有限。几项针对老年人的体育锻炼干预（如抗阻训练）研究显示，单纯的体育活动干预对降低GDF-15水平的效果有限。然而，观察性数据表明，积极的生活方式（如耐力骑行）与较低的静息GDF-15水平相关。有趣的是，剧烈运动可能导致GDF-15水平短暂急剧升高，其幅度与久坐患者相似，这提示GDF-15可能是一种对急性剧烈应激和慢性系统性应激均有反应的动态标志物。
迈向临床应用：潜力与挑战
当前的临床工具，如临床衰弱量表（Clinical Frailty Scale）、FRAIL量表和SARC-F问卷，在识别已确定的衰弱或肌肉减少症方面是有用的，但在检测明显功能下降之前的早期生物学脆弱性方面敏感性有限。GDF-15作为一种反映生理应激和多维衰老的指标，有望在明显的临床衰退之前检测到生物学脆弱性，从而支持跨老年和疾病特定背景的早期干预和精准医学。
一些研究已开始探索GDF-15的临床应用阈值。例如，一项针对急性住院老年患者的研究发现，GDF-15水平高于1541 pg/mL和2166 pg/mL分别与肌肉减少症和衰弱的存在密切相关。更有研究将GDF-15与神经丝轻链（NfL）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）等生物标志物结合，构建预测模型，能够以高准确度识别衰弱状态，并对3年死亡率提供优于单独使用衰弱指数（Frailty Index）的预测。
针对GDF-15及其受体GFRAL（GDNF家族受体α样）的治疗策略也正在兴起，特别是在缓解恶病质和代谢衰退方面。单克隆抗体如ponsegromab在改善癌症相关恶病质方面已显示出前景。靶向GDF-15通路为调控年龄相关衰退机制提供了新的干预范式。
结论
综上所述，现有证据支持GDF-15作为连接衰老生物学机制与衰弱、肌肉减少症等临床表型的有前景的生物标志物。其水平升高与较差的体力表现、更严重的衰弱以及未来功能下降的风险增加一致相关。然而，其与肌肉减少症的关联性、性别特异性差异以及现有干预措施对其水平的影响尚需进一步明确。未来的研究需要更多的纵向和干预性研究，包括评估在现有筛查工具中加入GDF-15的增量价值，以最终确立其临床效用。将GDF-15整合到精准老年医疗护理中，可能有助于更早地识别高危个体，并为开发针对衰老相关衰退的新型治疗策略提供信息。
