综述：基于脂质体的卵巢癌纳米载体：分子靶向、治疗机制及临床转化

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Liposome-Based Nanocarriers for Ovarian Cancer: Molecular Targeting, Therapeutic Mechanisms, and Clinical Translation

卵巢癌传统治疗存在耐药性、异质性和毒性问题，脂质体纳米载体通过靶向递送、控释及减毒机制提升疗效，临床案例Caelyx?验证了其有效性，但规模化生产、精准靶向和体内稳定性仍是主要挑战。

　　

Samar Raies|Urushi Rehman|Garima Gupta|Abdulrhman Alsayari|Shadma Wahab|Khang Wen Goh|Prashant Kesharwani

印度新德里110062，贾米亚·哈姆达德（Jamia Hamdard）药学教育与研究学院药学系

摘要

卵巢癌（OC）是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一，通常在晚期才被诊断出来，由于化疗耐药性、肿瘤异质性和传统疗法的系统性毒性，患者的生存率较低。基于脂质体的纳米载体提供了一个经过临床验证的生物平台，通过实现肿瘤靶向药物递送、提高药物溶解度、控制释放以及降低脱靶毒性来克服这些限制。这些基于脂质的系统能够有效地封装亲水性和疏水性药物，并通过聚乙二醇化（PEGylation）延长药物在体内的循环时间。通过表面修饰添加肿瘤特异性配体进行分子靶向，可以增强卵巢癌细胞对药物的摄取，并促进药物深入肿瘤微环境。例如Caelyx?（聚乙二醇化脂质体多柔比星）等经过临床验证的制剂，利用增强的渗透性和滞留效应（EPR），在卵巢癌治疗中表现出更好的疗效。目前，脂质体设计的不断进步，如响应刺激的释放系统、生物聚合物包覆的脂质体以及联合疗法方法，已被用于同时递送化疗药物和核酸，在临床前模型中减少了外排泵的表达并提高了化疗敏感性。尽管取得了这些进展，但在大规模生产、肿瘤特异性积累和体内稳定性方面仍存在挑战。本文综述了基于脂质体的纳米载体在卵巢癌治疗中的分子设计策略、作用机制及临床进展，强调了它们在个性化精准肿瘤学中的重要作用。

引言

卵巢癌（OC）是女性中最常被诊断出的癌症之一，也是癌症相关死亡的第六大原因[1]、[2]、[3]、[4]，全球每年新增病例31.4万例，死亡病例21.3万例[5]。在发达国家，卵巢癌被认为是致死性最高的妇科癌症之一，总体5年生存率低于50%[3]。根据国际妇产科联合会（FIGO）的数据，第1期和第2期卵巢癌的生存率相对较好[6]。然而，由于早期症状不明显，大多数卵巢癌病例在晚期才被诊断出来[7]、[8]。过去二十年里，卵巢癌的发病率和死亡率趋于稳定[5]。2022年，青少年中卵巢癌的发病率、死亡率和因残疾调整后的预期寿命分别为11,087例、1,573例和115,075例，较1990年有所增加。卵巢癌分为上皮性癌和非上皮性癌两大类，其中上皮性癌占90%的病例，非上皮性癌占10%[1]。目前，新诊断患者的标准治疗方法是铂类药物治疗和减瘤手术[9]、[10]、[11]。紫杉醇（PTX）/铂类化疗和手术减瘤是常见的治疗手段[12]。

近年来，纳米技术因能够有效将药物递送到肿瘤部位而被广泛用于癌症治疗[13]。与传统癌症治疗方法相比，纳米颗粒（NPs）具有更好的靶向性和持续释放药物的能力，从而提高了药物递送效率并减少了副作用[14]、[15]、[16]、[17]。许多类型的纳米颗粒，包括聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒和脂质纳米颗粒，正在被研究用于化疗药物或免疫治疗药物的靶向递送[18]、[19]、[20]、[21]、[22]。基于脂质体的纳米颗粒是经过临床验证的癌症治疗纳米载体之一，能够解决传统药物递送方法的局限性[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]。这些纳米载体在其水溶性核心中封装亲水药物，同时通过脂质双层溶解疏水性药物[29]。由于其生物相容性、药物装载的多功能性以及延长的循环时间，脂质体成为纳米药物递送系统中的首选。然而，由于某些局限性，如血液中的循环时间较短、选择性靶向能力较弱以及溶解度较低，人们一直在努力提高其作为纳米医学的应用效果[30]。与传统的脂质体相比，非经典脂质体表现出可控的药物释放、能够改变肿瘤微环境（TME）以及增强的药物封装效率[31]。虽然一些脂质体制剂（如Caelyx?）已获得监管批准并在治疗卵巢癌方面显示出疗效，但由于可扩展性、稳定性和选择性靶向等问题，其广泛应用仍受到限制。继续研究纳米颗粒的设计并探索联合疗法是解决这些挑战的关键。将纳米技术整合到卵巢癌管理中代表着一种范式转变，有望改善患者的生存结果并重新定义这种毁灭性疾病的治疗格局。因此，本文重点讨论了基于脂质体的纳米载体在卵巢癌治疗中的机制机制、临床相关靶向策略及转化挑战，特别强调了克服药物耐药性和提高治疗效果的应用前景。为便于理解和一致性，本文使用的所有缩写在表1中进行了总结。

章节片段

卵巢癌的关键特征

卵巢癌是一组起源于同一解剖区域的异质性肿瘤[32]。其发病受多种因素影响，包括高龄（尤其是绝经后状态）、饮食模式、遗传倾向和遗传因素[33]。此外，接触致癌物和盆腔毒素也可能促进其发病[34]、[35]。本节及其子部分将探讨卵巢癌的预后情况，并评估当前的传统治疗方法

基于脂质体的纳米载体：精准药物递送的途径

脂质体是由一层或多层脂质双层构成的球形囊泡。由于其独特的结构和功能特性，它们已成为新型药物递送方法。通过封装亲水性和疏水性治疗药物，这些纳米级载体旨在解决许多化疗药物存在的溶解度和生物利用度问题[54]、[55]。疏水性分子嵌入脂质双层中，而亲水性物质则

被动靶向：EPR效应和聚乙二醇化

通过EPR效应实现肿瘤被动积累是许多临床脂质体制剂的基础策略。聚乙二醇化可以延长药物在体内的循环时间并减少免疫系统的识别（opsonization），从而增加肿瘤暴露[62]。临床批准的聚乙二醇化脂质体多柔比星（Caelyx?）就是典型的EPR驱动的被动靶向实例。迄今为止，聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD；Caelyx?/Doxil?）是唯一一个在II期至III期临床研究中获得一致验证的脂质体制剂

临床转化的挑战与考虑因素

尽管许多脂质体制剂在临床前卵巢癌模型中表现出强烈的肿瘤抑制作用，但转化为实际的临床益处仍然有限。临床前研究通常依赖于简化的异种移植系统，这些系统无法完全模拟人类晚期疾病的分子异质性、免疫复杂性、基质相互作用和既往治疗情况。因此，在小鼠模型中观察到的强烈肿瘤抑制效果

结论与未来展望

基于脂质体的纳米载体在解决卵巢癌治疗问题方面展现出了巨大潜力[108]。像Caelyx?这样的临床批准制剂，通过增强EPR效应来促进肿瘤积累，是其中的典范[66]。然而，Caelyx?的临床成功更多是特例而非普遍现象，这突显了临床前疗效与可重复临床益之间的差距。一个主要未解决的挑战是

利益披露

本文作者不存在任何可能影响研究结果的利益冲突或利益相关情况。

作者贡献声明

Samar Raies：撰写初稿。Urushi Rehman：撰写初稿。Garima Gupta：撰写初稿。Prashant Kesharwani：撰写、审稿与编辑，概念设计。Shadma Wahab：撰写、审稿。Khang Wen Goh：撰写、审稿。Abdulrhman Alsayari：撰写初稿。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者（Abdulrhman Alsayari和Shadma Wahab）感谢King Khalid大学科学研究处通过大型项目（资助编号RGP1/318/45）提供的资金支持。