综述：铁死亡抑制剂：最新进展及其在肺动脉高压治疗中的潜力

《Drug Discovery Today》：Ferroptosis inhibitors: latest advances and therapeutic potential for pulmonary arterial hypertension

肺动脉高压（PAH）是一种多因素病理的进展性疾病，现有疗法多针对血管重塑，但单一通路干预效果有限。铁依赖性脂质过氧化细胞死亡（ferroptosis）与PAH核心特征（氧化应激、内皮功能障碍、炎症）密切相关，抑制ferroptosis可能同时阻断多个病理驱动因素。本文综述了ferroptosis抑制剂的研究进展，阐明其分子机制在PAH中的作用，强调铁代谢紊乱与脂质过氧化积累的关键地位，并讨论临床转化中的挑战与机遇，为新型PAH治疗策略提供理论依据。

　　

谭文华|胡元波|胡丽青|陈卓|李倩斌

中南大学湘雅药学院药物化学系，中国湖南长沙410013

摘要

肺动脉高压（PAH）是一种进行性、高死亡率的疾病，其病理机制复杂多样。尽管当前的治疗方法主要针对血管重塑，但单一途径的干预往往难以完全应对其复杂的发病机制。铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，与PAH的核心特征（如氧化应激、内皮功能障碍和炎症）密切相关。因此，抑制铁死亡通过同时对抗这些关键病理因素，成为一种有前景的治疗策略。本文详细综述了铁死亡抑制剂的最新研究进展，阐明了它们在PAH中的分子机制，强调了其病理意义，并讨论了相关挑战与机遇，为新型PAH治疗的发展提供了思路。

引言

PAH是一种致命的疾病，其特征是肺血管的结构和功能发生改变。这些改变会增加肺血管阻力（PVR）和肺动脉压力（PAP），最终导致右心衰竭和死亡。¹全球PAH的患病率估计为每百万人中有15-50例，具体因地区和人群而异。²临床上，当平均PAP（mPAP）超过20毫米汞柱时即可诊断为PAH，而毛细血管前PAH则需要PVR ≥3 Wood单位。³PAP和PVR的持续升高主要源于持续的血管收缩和重塑。传统的PAH治疗方法（针对前列腺素、内皮素-1或一氧化氮通路）通过扩张血管和降低PAP来缓解症状并提高生存率，但无法逆转潜在的病理变化。⁴新的治疗方法侧重于抑制肺血管重塑。最近批准的sotatercept为针对重塑的PAH治疗带来了希望⁵（图1）。血管重塑涉及多种途径，包括氧化应激、炎症和脂质过氧化。⁶然而，目前的抗重塑药物（如sotatercept）仅作用于单一机制。sotatercept通过阻断激活素配体与ActRIIA受体的结合来抑制Smad2/3信号通路，从而减少肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的增殖、迁移和胶原蛋白沉积，进而逆转重塑⁷，但对其他途径没有影响。同时针对多种重塑机制的多维度干预可能会带来更好的治疗效果。

铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是谷胱甘肽（GSH）的耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制。其调控机制涉及氧化应激、脂质代谢和炎症的相互作用。在PAH中，肺动脉内皮细胞（PAECs）的功能障碍表现为线粒体损伤和铁/脂质代谢紊乱，为铁死亡创造了有利环境。⁸活性氧（ROS）通过线粒体DNA损伤、细胞信号传导改变和细胞存活影响等方式促进PAH的发展⁹，其与铁死亡在机制上密切相关，因为脂质过氧化的积累是其标志性特征¹⁰。此外，炎症进一步推动了PAH的进展；内皮功能障碍促进了免疫细胞的黏附和炎症介质的释放，导致血管周围炎症加剧血管重塑¹¹。研究表明，铁死亡与PAH中的炎症反应之间存在密切关系。转录组和蛋白质组分析不仅揭示了铁死亡诱导与PAH严重程度之间的关联，还提供了遗传证据，证明PAECs内的铁死亡足以引发PAH。关键的是，在PAH发病后给予铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）可显著缓解症状并改善单硝酸异山梨酯（MCT）诱导的大鼠模型中的右心室（RV）功能¹²。因此，铁死亡的核心特征（铁代谢紊乱和脂质过氧化积累）与PAH的关键病理机制（内皮功能障碍、氧化应激、代谢紊乱和炎症）高度一致，表明抑制铁死亡是一种有前景的新型PAH治疗策略。

本文综述了铁死亡抑制剂开发的最新进展，探讨了铁死亡在PAH中的分子机制，并强调了其在疾病中的重要性。同时讨论了将铁死亡抑制剂用于PAH治疗的挑战与机遇，为开发针对铁死亡途径的新型PAH治疗策略奠定了基础。

章节片段

铁离子代谢

在人体内，铁主要以两种离子形式存在：三价铁（Fe³⁺）和二价铁（Fe²⁺）。在血清中，游离的Fe³⁺与转铁蛋白结合形成复合物，该复合物通过转铁蛋白受体1（TFR1）进入细胞，随后被ferrireductase STEAP3还原为Fe²⁺¹³。或者，Fe²⁺可以直接通过溶质载体家族39的成员14（SLC39A14）进入细胞^[14],[15]。此外，通过NCOA4介导的选择性自噬（ferritinophagy）降解铁蛋白也可以

铁死亡抑制剂的研究进展

对铁死亡抑制剂的研究可以追溯到20世纪60年代。1960年，发现了第一种铁螯合剂去铁胺（DFO），随后又发现了其他铁螯合剂，如去铁酮（DFP）和去铁磺胺（DFX）。2012年，正式提出了铁死亡的概念，并发现了经典的自由基捕获剂Fer-1。2014年，另一种经典的自由基捕获剂liproxstatin-1（Lip-1）被发现。2015年，基于结构修饰

铁螯合剂

铁不仅通过引发Fenton反应使多不饱和脂肪酸-磷脂（PUFA-PLs）过氧化来促进铁死亡⁴⁴，还通过调节必需的辅因子（如LOXs和CYP450还原酶（POR）参与这一过程⁴⁵。因此，消除多余的铁离子是抑制铁死亡的最直接方法之一。第一代药物去铁胺（DFO）能有效螯合细胞内的Fe³⁺⁴⁶，降低ROS水平，并上调GPX4、FTH1和System Xc?的表达⁴⁷

新型小分子铁死亡抑制剂

近年来，铁死亡小分子抑制剂领域取得了快速发展，出现了基于多种结构核心的创新化合物。根据其主要作用机制，这些分子可分为四类：（i）直接捕获自由基和阻断脂质过氧化（通过化学抗氧化作用直接中和自由基/脂质ROS）；（ii）调节铁代谢[减少游离铁（Fe²⁺）或阻断铁依赖性

氧化应激和脂质过氧化的过度积累

大量研究表明，PAH患者的氧化应激显著升高^{108],[109],[110],[111]。这种持续状态会促进过多的ROS产生112>，尤其是羟基自由基，它们是引发脂质过氧化的核心因素。ROS攻击膜上的PUFAs，触发链式反应，生成LPO产物，包括LOOH113>、丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）114。高反应性的醛类物质（如MDA和4-HNE）会与细胞成分形成稳定的加合物}

保护肺动脉内皮细胞免受损伤

肺动脉内皮细胞（PAECs）形成血管腔内的一层薄膜，调节血管张力、信号传导、炎症和血管重塑^{66],[67],[68]。在PAH中，这些细胞表现出过度增殖和抗凋亡能力。缺氧、促炎细胞因子和机械力等刺激可诱导这些细胞发生内皮-间充质转化（EndMT），从而导致内皮功能障碍和血管稳态紊乱69。越来越多的证据表明铁死亡在PAH中起着重要作用}

局限性与未来方向

越来越多的证据表明铁死亡在PAH的发病机制和进展中起着关键作用。尽管铁死亡抑制剂是一种可行的PAH治疗策略，但仍存在一些主要障碍。首先，关于铁死亡抑制剂在PAH中的研究取得了有希望的结果，但迄今为止尚未有临床试验证明其在PAH患者中的疗效。此外，大多数现有抑制剂主要应用于急性肝/肾损伤等场景

结论

铁死亡是一种由脂质过氧化积累驱动的铁依赖性细胞死亡形式，不同于经典的细胞凋亡。近年来，抑制铁死亡在多种疾病模型（如神经退行性疾病、缺血/再灌注损伤和癌症）中显示出显著的治疗效果。随着对其分子机制（包括抗氧化防御、铁稳态和脂质过氧化调节）的快速阐明，这一领域取得了快速发展。

作者贡献声明

谭文华：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、数据可视化、项目管理、实验设计、数据分析、概念构思。胡元波：数据验证、方法学设计、实验实施。胡丽青：数据验证、数据分析。陈卓：撰写——综述与编辑、实验监督、项目管理。李倩斌：撰写——综述与编辑、实验监督、项目管理、资金筹集。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82273789，资助人Q.L.）的支持

利益声明

作者声明没有利益冲突。

李倩斌是中南大学湘雅药学院药物化学系的教授。他于2003年获得药学学士学位，2008年获得药物化学博士学位。2008年2月至2010年3月期间，他在弗吉尼亚联邦大学药学院担任博士后研究员。2017年9月，他被任命为中南大学教授。他的研究方向是药物化学