《Environmental Pollution》：Molecular and toxicological study of the plasticizers exposure-induced metabolic disorders
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本研究通过整合网络毒理学和分子对接技术，系统探究食品包装中邻苯二甲酸酯类塑化剂（DEHP、DBP、BBP、DINP）诱导代谢紊乱的作用机制，揭示其通过凋亡、炎症、蛋白激酶异常及神经内分泌干扰等多靶点途径影响糖脂代谢、胰岛素抵抗及非酒精性脂肪肝等疾病，为全球食品安全监管和绿色包装材料开发提供理论依据。
作者名单：任颖|王一荣|席子明|唐国豪|张颖|约尔格·林克尔贝|萨布里·M·沙欣|李荣华|潘俊婷
西北农林科技大学自然资源与环境学院，中国杨凌712100
摘要
增塑剂与食品安全及其潜在的人类健康风险是一个全球性关注的问题。尽管有大量证据表明增塑剂（尤其是邻苯二甲酸酯PAEs）与代谢紊乱有关，但其多靶点效应和分子机制仍不明确。因此，本研究采用了一种新的综合计算方法，结合网络毒理学和分子对接技术，系统探讨了食品包装中的PAEs如何引发代谢紊乱。研究分析了四种PAEs与II型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）之间的关联。研究发现的关键靶点包括B细胞淋巴瘤2（BCL2）和半胱天冬酶-3（CASP3），富集分析显示这些靶点涉及外源性物质反应、蛋白质磷酸化、晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体（AGE-RAGE）信号通路、胰岛素抵抗和细胞凋亡途径。结果表明，PAEs通过细胞凋亡、炎症、蛋白质激酶改变以及神经内分泌干扰来破坏代谢，凸显了食品包装中的内分泌干扰物对全球健康的威胁。
引言
据预测，全球增塑剂市场将从2022年的170亿美元增长到2027年的225亿美元（Qadeer等人，2024年）。随着塑料食品包装的广泛使用，邻苯二甲酸酯（PAEs）已成为普遍存在的环境污染物，对健康构成严重威胁（Fauvelle等人，2021年）。作为食品包装中的增塑剂，PAEs不会与聚合物基质共价结合，因此可以轻易迁移到食品中并通过饮食进入人体（Lee等人，2025年）。在目前使用的众多PAE同系物中，选择了对二（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP）、二丁基邻苯二甲酸酯（DBP）、丁基苯基邻苯二甲酸酯（BBP）和二异壬基邻苯二甲酸酯（DINP）进行本研究，因为它们在食品接触材料中应用广泛，在食品和人体生物监测研究中频繁被检测到，并受到全球范围内的严格监管（EFSA食品接触材料小组等，2019年）。重要的是，这四种PAE包括低分子量和高分子量的同系物，涵盖了PAE家族的多种物理化学性质、迁移行为和毒理学特征（Long等人，2024年）。与许多环境污染物不同，食品包装中的PAEs具有独特的暴露特征：直接摄入且生物利用度高、长期暴露影响不同人群、暴露剂量因消费模式而异，以及与食品成分的复杂相互作用。
最近的研究建立了PAE暴露与代谢紊乱之间的关联。例如，Stevens等人（2024年）发现，在五个监管严格的国家（美国、英国、韩国、德国、挪威）的36种塑料食品接触物品中，有33种含有干扰核受体功能的化学物质，包括激活过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）和雌激素受体α（ERα）通路，这些通路直接参与代谢稳态。Yang等人（2024b）表明，PAEs可通过氧化应激机制和线粒体功能障碍干扰胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。在动物模型中，Li等人（2024年）发现DEHP和DBP通过破坏磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/葡萄糖转运蛋白4（PI3K/Akt/GLUT4）信号通路诱导葡萄糖代谢紊乱。其他常用PAE（如BBP和DINP）也显示出类似的代谢和内分泌干扰效应，表明这些化合物具有共同的代谢紊乱机制（Zainol等人，2026年）。临床证据越来越多地表明，尿液中的PAE代谢物与胰岛素抵抗、肥胖和脂肪肝病的风险增加之间存在剂量依赖性关系（Shi等人，2024年）。
尽管有越来越多的证据表明PAEs与代谢紊乱有关，但仍存在一些关键的知识空白。首先，大多数研究仅考察了单个PAE对特定代谢途径的影响，而没有采用系统方法来识别多种代谢状况下的共同分子机制（Xu等人，2025年）。其次，PAE如何干扰胰腺、脂肪组织和肝脏等关键代谢组织的相关系统相互作用网络，在网络和通路层面仍知之甚少（Díaz-Castro等人，2024年）。第三，依赖动物实验的传统毒理学方法存在伦理问题、成本高昂且难以捕捉系统效应（Kan?árová, P?bi?，2024年）。
因此，本研究应用综合网络毒理学与分子对接技术（Ge等人，2024年），系统绘制PAEs与三种代谢相关疾病（II型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝病NAFLD）之间的分子关联。这种方法有助于识别这些疾病中的共同分子靶点和共享调控通路，为理解PAE的毒性提供统一的分子框架。此外，我们的计算方法代表了毒理学评估方法的重大进展，为传统实验方法提供了一种高效的替代方案，同时能够对复杂的生物网络进行系统级分析。
本研究旨在：（1）识别PAEs与三种主要代谢紊乱之间的共同分子靶点；（2）表征介导PAE毒性的关键蛋白质-蛋白质相互作用网络（PPI）；（3）阐明富集的生物过程和信号通路；（4）通过分子对接验证PAEs与关键靶蛋白之间的潜在结合作用。为此，我们结合了生物信息学、基因组学、蛋白质组学和计算建模（Wu等人，2024b）。这种方法构建了“化合物-靶点-疾病”网络模型，揭示了PAEs与代谢紊乱之间的联系。此外，分子对接模拟提供了PAE与关键靶蛋白相互作用的结构信息，从分子层面验证了网络预测（Nawaz等人，2024年）。
本研究是首次通过综合网络毒理学方法系统探讨食品包装中的PAEs与多种代谢紊乱之间分子机制的研究之一。与以往仅研究单一化合物对有限靶点影响的研究不同，这里采用的网络方法揭示了PAEs与代谢途径中关键调控节点之间的复杂相互作用网络。
本研究的结果对全球公共卫生、食品安全法规和可持续包装发展具有深远意义。鉴于代谢紊乱在全球范围内呈流行趋势并给医疗系统带来巨大负担，了解PAEs等环境因素对于制定有效的预防策略至关重要。我们的机制研究将为国际食品包装安全标准提供科学依据，并支持更安全替代材料的发展。通过识别PAEs破坏的具体分子通路，本研究有助于改进监管框架，减少人类在食品供应链中接触有害化学物质的风险，最终促进精准的环境健康评估，造福全球人口。
部分内容摘录
PAEs诱导NAFLD的分子机制
通过靶点筛选和重叠分析，确定了PAEs与NAFLD之间共有的100个潜在靶点。维恩图分析显示有155个PAE特异性靶点、2,576个NAFLD特异性靶点和100个共有靶点（图1A）。这表明，尽管PAEs和NAFLD的作用机制不同，但在分子层面上存在显著的重叠，这些共有靶点可能是环境暴露相关代谢性肝病的关键介导分子。
讨论
本研究采用的网络方法揭示了PAEs与代谢途径中关键调控节点之间的复杂相互作用网络，而以往的研究通常仅考察单一化合物对有限靶点的影响（Mi等人，2025年）。因此，本研究从系统网络的角度系统探讨了食品包装中的PAEs与多种代谢紊乱之间的分子机制。
PAEs与...
结论
本研究采用网络毒理学方法系统研究了食品包装中的PAEs（常见的内分泌干扰物）与三种主要代谢疾病（II型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝病NAFLD）之间的分子机制。通过整合基因重叠分析、蛋白质相互作用网络构建、功能注释和通路富集分析，揭示了PAEs导致代谢疾病发展的潜在途径。
作者贡献声明
潘俊婷：监督、资金获取。
李荣华：撰写——审稿与编辑、资源获取、正式分析。
唐国豪：撰写——审稿与编辑、正式分析。
席子明：数据管理。
王一荣：研究、正式分析、概念化。
萨布里·M·沙欣：撰写——审稿与编辑、方法学、资金获取。
未引用的参考文献
Aids等人，2019年；Johnson和Sarosiek，2024年；Kan?árová和P?bi?，2024年；Liu和Pei，2025年；Ma等人，2024年；Trachtenberg和Akabayov，2025年。数据可用性
数据可应要求提供。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号32172679和31902122）以及国家现代农业产业技术体系项目（编号CARS-06-14-5-A31）的支持。
