《European Journal of Pharmacology》：Gut microbiota-derived indole metabolites in depression: mechanisms and therapeutic potential
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抑郁症与肠道菌群-脑轴密切相关，菌群代谢的吲哚类物质（如IPA、IAld）减少，影响肠道屏障、神经炎症及可塑性。通过益生菌、膳食调整等干预可恢复菌群生态和代谢水平，为抑郁症治疗提供新思路。
Xuli Wang|Ruisi Liu|Jun Liu|Yudong Lin|Mingmei Zhou
上海中医药大学附属上海中医综合医院，中国上海200082
摘要
抑郁症是一种常见的神经精神障碍，其病理生理机制复杂，治疗效果往往不足，且越来越与肠道-大脑轴的紊乱有关。本文重点探讨了微生物吲哚途径的作用，该途径是肠道微生物群调控色氨酸代谢的关键途径。现有证据表明，抑郁症患者体内由肠道微生物群产生的吲哚代谢物（如吲哚-3-丙酸（IPA）和吲哚-3-醛（IAld）水平显著降低。这些代谢物通过增强肠道和血脑屏障的完整性、抑制神经炎症以及促进神经可塑性来发挥多重抗抑郁作用。此外，我们还探讨了通过特定益生菌、益生元、饮食调整和粪便微生物群移植等干预措施来靶向这一途径以恢复微生物生态和吲哚代谢物水平的潜在治疗价值。本文将肠道微生物群-吲哚-大脑途径视为一个重要的机制和治疗前沿，为抑郁症的发病机制和治疗提供了新的视角，超越了传统的单胺理论。
引言
抑郁症是一种以持续的低情绪和快感缺失为特征的精神疾病，对全球残疾和社会医疗成本造成了重大影响（Marx等人，2023年；Zhang等人，2024b年）。其病因涉及遗传易感性、神经内分泌失调和神经化学变化等多种因素的相互作用（Kendall等人，2021年；Qiu等人，2021年；Villas-Boas等人，2021年）。目前的治疗策略主要包括药物治疗（主要是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）以及心理治疗和神经调节方法（Cuijpers，2018年；Stecher等人，2024年）。尽管有多种治疗选择，但全球仍有大量患者未能获得足够的缓解。
越来越多的证据表明，肠道微生物群-大脑（MGB）轴在抑郁症中起着关键作用（Du Toit，2022年）。肠道微生物群的失调，表现为有益菌种的减少和病原菌种的增加，是抑郁症的标志性特征（Zhang等人，2025a年）。这种失衡通过免疫、内分泌和神经途径损害了肠道-大脑之间的双向通信（Liu等人，2023年；Song等人，2025年）。微生物产生的神经活性代谢物是这种通信的关键机制之一，其中来自必需氨基酸色氨酸的代谢物起着特别重要的作用（Luki?等人，2022年）。
色氨酸的代谢主要通过三条途径进行：犬尿氨酸途径、5-羟色胺（5-HT）途径以及较少被研究的微生物吲哚途径（Miyamoto等人，2024年）。虽然5-HT和犬尿氨酸途径已得到广泛研究，但仅由表达色氨酸酶（TnaA）的共生细菌介导的吲哚途径最近才被认定为宿主生理的关键调节因子。该途径将饮食中的色氨酸转化为一系列生物活性吲哚衍生物，如吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-醛（IAld），这些衍生物可作为宿主受体的内源性配体，包括芳烃受体（AhR）和孕烷X受体（PXR）（Su等人，2022年）。受体激活可增强肠道屏障的完整性，精细调节免疫反应，并减轻炎症信号（Ding等人，2025年；Patel等人，2023年）。值得注意的是，IPA具有强大的神经保护作用，包括抗氧化活性、稳定血脑屏障（BBB）和抑制神经炎症途径（Jiang等人，2023年；Owe-Larsson等人，2025年）。
抑郁症患者表现出明显的肠道微生物群失调，同时保护性吲哚代谢物（如IPA和IAA）水平显著降低（Wang等人，2023年）。这种缺陷导致AhR激活受损、肠道通透性增加、促炎介质的迁移以及神经保护能力下降，从而促进了抑郁症的病理生理过程（Lin等人，2022年）。因此，靶向肠道微生物群-吲哚途径是一种有前景的治疗策略。
本文综合了近期关于肠道微生物群产生的吲哚代谢物在抑郁症中作用的研究证据。我们将批判性地评估这些代谢物影响屏障完整性、神经炎症和神经可塑性的机制，并探讨通过益生菌、饮食干预和粪便微生物群移植（FMT）调节这一途径的转化潜力，为这一新兴领域及其对未来抑郁症治疗的影响提供全面见解。
章节片段
肠道微生物群对神经系统发育和功能的调节
肠道微生物群已被证实是中枢和肠神经系统发育和功能的关键调节因子（Heiss & Olofsson，2019年）。这种影响通过双向的肠道-大脑轴通信实现，该通信调节包括神经发育、神经炎症反应和内分泌信号在内的关键过程（Loh等人，2024年；Nazir等人，2025年）。其中，微生物代谢物（包括色氨酸衍生物和短链脂肪酸（SCFAs）起着重要作用在抑郁症背景下，色氨酸代谢在MGB轴中起着关键作用
色氨酸是一种仅从饮食中获取的必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的基本底物，还是多种生物活性分子的重要前体（Agus等人，2018年）。它的代谢在许多生理和病理过程中起着重要作用，包括神经功能、代谢和免疫调节、炎症反应以及肠道稳态，因此成为MGB轴的核心组成部分肠道微生物群介导的吲哚代谢途径
共生肠道微生物群通过依赖色氨酸酶的吲哚途径代谢饮食中的色氨酸，生成生物活性衍生物，如IAld、IPA和IAA。色氨酸酶由细菌tnaA基因编码，存在于大肠杆菌、梭菌属和拟杆菌属等多种共生菌中（Lee & Lee，2010年）。不同的微生物物种对吲哚的生成有不同的贡献：Lactobacillus vaginalis可提高3-吲哚丙烯酸的水平
临床转化中的挑战和监管
靶向肠道微生物群-吲哚代谢轴为理解和治疗抑郁症开辟了一个充满希望但极其复杂的新的研究领域。然而，将这一生物学发现转化为临床实践及其监管仍面临许多挑战。结论
总之，本文全面系统地阐述了来自肠道微生物群的吲哚代谢物在抑郁症病理生理学中的新兴作用和治疗潜力。现有证据表明，抑郁症患者体内具有神经保护作用的吲哚代谢物（如IPA、IAA、ILA和IAld）水平显著降低，这与肠道微生物群失调密切相关。临床前研究显示
作者贡献声明
Jun Liu：研究、监督、撰写——审稿与编辑。Xuli Wang：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、软件使用、数据管理。Ruisi Liu：撰写——初稿撰写、数据管理。Yudong Lin：撰写——审稿与编辑、资金筹集。Mingmei Zhou：撰写——审稿与编辑、资金筹集、概念构思未引用的参考文献
Cox Laura等人，2014年；Du，2022年；Sun等人，2021年。数据和材料的可用性
本研究使用和/或分析的数据集可应要求向相应作者索取。资助
本研究得到了上海市自然科学基金（项目编号21ZR1460900）的支持。
