利用自然语言处理描述符和基于变换器的理想邻近矩阵重建技术，实现噬菌体病毒蛋白的安全精准预测的可解释人工智能

《Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems》：Explainable AI for secure and accurate prediction of bacteriophage virion proteins using NLP descriptors and transformer-guided ideal proximity matrix reconstruction

　　纳伊夫·阿尔穆萨拉姆|马库德·海亚特
沙特阿拉伯阿尔阿赫萨，费萨尔国王大学商学院管理信息系统系，邮编31982

摘要
细菌的生物功能会受到噬菌体病毒蛋白的影响，这类蛋白质是存在于细菌中的病毒。噬菌体病毒蛋白在噬菌体疗法和基因工程中起着重要作用。准确且安全地识别这些蛋白质对于理解噬菌体与宿主的相互作用以及应用于生物信息学和医学领域至关重要。然而，在处理复杂的生物数据时，确保计算模型的隐私性和稳定性是一项挑战。以往的研究依赖实验室实验，存在可扩展性有限、特征覆盖不全以及泛化能力低等问题。在本研究中，我们提出了一种兼具隐私保护和抗攻击能力的深度学习框架。该框架结合自然语言处理描述符与基于变换器的理想邻近矩阵重建技术，从而从蛋白质序列中提取丰富信息。为提升可解释性，我们采用了SHapley加性解释法和局部可解释模型无关解释法。这些方法提高了预测结果的透明度和可信度：SHAP通过分析数据集来确定全局和类别层面最具影响力的邻近度相关及自然语言处理衍生特征；LIME则能为特定预测提供针对实例的详细解释，突出局部决策边界。所提出的模型在训练集和独立数据集上的准确率分别达到了95.75%和90.27%。我们还通过卡方检验和P值等统计指标来验证数据的可靠性。该模型不仅提升了预测性能，还增强了透明度与安全性。实证结果表明，与现有模型相比，它在保持安全性和可解释性的同时展现出优异的性能，因此非常适合用于蛋白质组学和生物信息学领域的实际应用。

引言
病毒是能够在不同生物体之间传递遗传物质的常见生物因子，包括原核细胞和真核细胞[1]。在这些病毒中，噬菌体专门作用于细菌细胞[2]。噬菌体基因组是由DNA或RNA构成的分子，外层包裹着称为衣壳的蛋白质结构。这一结构不仅保护遗传信息，还能确保其有效传递给新的宿主细胞[3,4]。如今，噬菌体在分子生物学和纳米生物学领域发挥着重要作用，有助于解决各种科学难题[[3], [4], [5], [6], [7], [8]]。它们的应用范围广泛，涵盖疫苗递送、对抗抗生素耐药性、药物发现以及农业生物防治[9,10]。

由于噬菌体具有高度的精准性和特异性，其蛋白质成为制药研究的重要对象，尤其是在设计新型治疗性抗生素方面[11]。这类蛋白质可分为噬菌体病毒颗粒（结构）蛋白和噬菌体非病毒颗粒（非结构）蛋白两类。噬菌体病毒蛋白由噬菌体基因组编码，参与多种关键过程，如细菌细胞侵入、重组机制以及宿主细菌识别[12]。这类蛋白包括包装蛋白、衣壳蛋白以及病毒颗粒酶[4]；而非病毒颗粒蛋白则由病毒基因组转录产生，凭借其转录、病毒基因组复制和多肽加工等酶学功能，在生物过程中起着至关重要的作用[13]。

质谱技术显著提升了对噬菌体病毒蛋白的研究与分析水平[14]。然而，传统的实验室方法用于从原始数据中解析噬菌体病毒蛋白的功能，存在劳动强度大、成本高、耗时久且难度高的问题。随着蛋白质序列数据在各类数据库中的大量积累，利用机器学习算法来准确识别和检测噬菌体病毒蛋白已变得不可或缺。

为此，人们致力于开发先进的计算模型，通过序列数据分析智能识别噬菌体病毒蛋白。例如，李等人提出了一种名为SynFPS的创新模型，用于预测基因组功能[15]。该模型借助K均值聚类和支持向量机来实现预测目标。塞古里坦等人则利用人工神经网络以及蛋白质等电点、氨基酸组成等输入特征来预测噬菌体病毒蛋白[16]。随后，冯等人将朴素贝叶斯算法与氨基酸组成及二肽组成相结合，构建了预测框架用于噬菌体病毒蛋白的预测[17]。该模型通过基于相关性的特征子集选择有效降低了数据维度，显著提升了预测性能。丁等人进一步推出了PVPred这一基于网络的预测工具，用于精确分类噬菌体病毒蛋白。在该研究中，他们通过p-gap二肽组成提取相关特征，并采用支持向量机作为学习算法[18]。通过方差分析方法筛选出相关且无冗余的特征，使得该预测工具的准确率达到了85%[19]。最近，马纳瓦兰等人提出了PVP-SVM，这是一个公开可用的网络服务器，它将氨基酸组成、二肽及原子组成、链过渡分布等多种离散方法整合到支持向量机框架中，进一步提升了预测精度。

尽管取得了这些进展，但仍存在诸多挑战，影响着模型的性能，需要进一步优化。首先，早期研究中蛋白质基序的表述和表示方式不够完善，进而影响了模型的预测能力。其次，类别不平衡问题会导致分类错误和偏差，降低结果的可靠性。第三，需要借助强大的特征选择算法来识别并确定最适合模型的特征子集。解决这些问题对于未来实现更精准、更可靠的预测结果至关重要。

噬菌体病毒蛋白在噬菌体与宿主的相互作用中起着关键作用，对新型抗菌疗法的开发具有重要意义[22,23]。由于能够准确识别这类蛋白质，基于深度学习和自然语言处理算法的计算方法受到了广泛关注[24,25]。然而，将这些算法引入生物学研究后，数据安全、模型稳定性以及潜在的对抗性攻击等问题也随之出现[26]。

人工智能在生物信息学领域的日益广泛应用，引发了人们对生物数据完整性和保密性的担忧[27]。与噬菌体相关的基因组和蛋白质组数据可能具有敏感性，因此需要通过安全存储、加密处理以及具备隐私保护功能的模型架构，来防范数据泄露和未经授权的访问等风险[28]。此外，深度学习模型容易受到对抗性攻击的影响，输入数据中的微小扰动就可能导致错误预测，从而影响其在生物医学应用中的可靠性[29,30]。

为应对这些挑战，我们提出了一种安全且准确的噬菌体病毒蛋白预测框架，该框架结合了基于自然语言处理的描述符与基于变换器的理想邻近矩阵重建技术。我们的方法在提升预测性能的同时，还融入了对抗防御策略、加密数据处理以及强大的模型验证等安全机制。本研究的贡献包括：
一、一种创新的深度学习流程，利用基于变换器的自然语言处理描述符和理想邻近矩阵重建技术进行蛋白质分类；
二、一种具备隐私保护功能的训练机制，可在不牺牲预测准确性的前提下确保数据安全处理；
三、抗攻击型学习策略，用于保护模型免受输入数据扰动及潜在攻击的影响。

文献综述
关于噬菌体病毒蛋白的文献综述总结见表1。本文的其余结构如下：第2节介绍材料与方法，第3节阐述所提出的模型，第4节评估模型的预测能力，最后第5节分析实验结果并进行讨论。

材料与方法
本节全面介绍了本研究中使用的数据集结构、来源以及预处理步骤，随后分析了用于将生物数据转化为可用于分析的有意义输入的特征提取方法。最后，介绍了所提出的模型，说明了其框架、关键组成部分以及为应对特定挑战而设计的理念。

评估预测能力
通常采用以下六项指标来评估预测结果以及所开发的智能计算系统的有效性：准确率、灵敏度、特异性以及马修斯相关系数[[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]]。
准确率 = 正确预测为正的数量 + 正确预测为负的数量
灵敏度 = 正确预测为正的数量 / 实际为正的数量
特异性 = 正确预测为负的数量 / 实际为负的数量
马修斯相关系数 = (正确预测为正且为负的数量) / (√[(正确预测为正的数量×错误预测为负的数量) + (正确预测为负的数量×错误预测为正的数量)])

实验结果分析与讨论
本节将展示分类器的实验结果。

结论
在本研究中，我们设计了一种智能且安全的统计预测工具，用以提升噬菌体病毒蛋白的预测性能。蛋白质序列是通过两种方法构建的：第一种方法利用FastText词嵌入技术表示序列；第二种方法则是先由预测工具将BVP序列转换为三联体形式的数值表示，然后再构建序列相似性矩阵。在此过程中，还会提取每个蛋白质序列的结构图。

CRediT作者贡献声明
纳伊夫·阿尔穆萨拉姆：写作——审稿与编辑、写作——初稿撰写、可视化、验证、项目管理、方法论、研究实施、资金获取、正式分析、数据整理、概念构思。
马库德·海亚特：写作——审稿与编辑、写作——初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法论、研究实施、资金获取、正式分析、数据整理、概念构思。

资金支持
本研究得到了沙特阿拉伯费萨尔国王大学研究生教育与科学研究副校长办公室下属科学研究处的资助[项目编号KFU260218]。

利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。

致谢
本研究得到了沙特阿拉伯费萨尔国王大学研究生教育与科学研究副校长办公室下属科学研究处的支持。