综述：从生态失调到炎症：特应性皮炎中的肠道菌群与氧化应激

《Antioxidants》：From Dysbiosis to Inflammation: Gut Microbiota and Oxidative Stress in Atopic Dermatitis Patrycja Lipska, Kamila ?ukańko, Julia Sobczak, Ivanna Lazarchuk and Anna Duda-Madej

这篇综述创新性地聚焦于“肠道菌群-氧化应激”轴在特应性皮炎（AD）发病中的作用，系统梳理了肠道生态失调如何通过削弱短链脂肪酸（SCFAs）产生、增加肠道通透性（“肠漏”）和激活Th2/Th17等免疫通路，与氧化应激形成恶性循环，共同驱动皮肤慢性炎症。文章不仅整合了从婴儿期菌群定植到成人期病理的完整证据链，还系统评价了益生菌、抗氧化剂等干预策略的潜力，为理解AD的系统性疾病本质及开发新型疗法提供了重要视角。

　　

从生态失调到炎症：特应性皮炎中的肠道菌群与氧化应激

引言

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，全球患病率高，临床负担重。尽管研究广泛，其发病机制仍未完全阐明。近年来，肠道菌群作为炎症性疾病的潜在调节者受到越来越多关注。本综述旨在批判性地审视当前关于肠道生态失调与AD炎症过程加剧之间关联的证据，并特别聚焦于氧化应激作为连接生态失调与慢性炎症的关键机制环节。

特应性皮炎的病理生理学

AD是一种复杂的疾病实体，其发生涉及遗传、环境、皮肤屏障功能、免疫反应失调等多种因素的相互作用。

遗传决定因素

在遗传易感性因素中，丝聚蛋白（FLG）功能破坏的突变最为突出。FLG是维持皮肤细胞完整性的结构蛋白，其前体在颗粒层形成透明角质颗粒，对表皮角化至关重要。FLG突变（如R501X和2282del4）是AD发生和慢性化的重要诱因，可导致表皮屏障完整性受损、天然保湿因子（NMF）减少、经皮水分流失（TEWL）增加和皮肤干燥。

皮肤屏障功能障碍与皮肤生态失调

人类皮肤栖息着丰富多样的微生物群落。在AD状态下，会出现皮肤生态失调，表现为微生物丰富度降低，共生菌减少，而金黄色葡萄球菌（S. aureus）等致病菌定植增强。这会导致抗菌肽（AMPs）合成减少，感染风险增加。皮肤屏障（主要由角质层构成）的完整性是防止外界抗原侵入的关键。屏障功能障碍是AD的特征，可增加刺激敏感性，促使外源抗原渗透并触发炎症，而持续的炎症又会进一步损害屏障，形成恶性循环。

环境与生活方式因素

化学物质（如防腐剂、强清洁剂）、环境污染（如二氧化硫、颗粒物）可通过破坏皮肤pH值、抑制FLG表达等方式损害皮肤屏障。吸烟（包括主动和被动）与AD发生风险的相关性在不同研究中结论不一，可能受年龄、性别等因素影响。睡眠障碍在AD患者中常见，瘙痒是主要原因。心理压力可通过降低瘙痒阈值、刺激促炎细胞因子分泌等方式加剧AD病程。

免疫反应失调

免疫系统功能障碍是AD病理生理学的重要组成部分。急性期以Th2型免疫反应为主导，慢性期则Th1、Th17和Th22反应占优势。角质细胞可分泌胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素（如IL-1β, IL-6）等促炎因子。TSLP是关键的致敏分子，可诱导树突状细胞（DCs）并刺激Th2型免疫反应。Th2淋巴细胞释放IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，刺激B细胞产生免疫球蛋白E（IgE），进而诱导肥大细胞（MCs）脱颗粒，释放组胺等介质，驱动“瘙痒-搔抓”循环，进一步损伤皮肤屏障。

信号通路与分子机制

AD的发病涉及复杂的分子机制，包括Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路的激活。该通路对IL-4、IL-13、IL-31等Th2相关细胞因子的信号转导至关重要。IL-4通过I型或II型受体复合物发出信号，激活JAK1/JAK3或JAK1/TYK2，进而诱导STAT6/STAT3，上调驱动2型炎症的基因表达。IL-31与瘙痒密切相关。TSLP在皮肤屏障破坏时从角质细胞释放，可激活感觉神经元，加剧瘙痒，并促进DC上OX40L表达，推动初始T细胞向Th2表型极化。

特应性皮炎中的肠道生态失调

人类肠道微生物组的核心组成

成人肠道以革兰阴性菌拟杆菌门（Bacteroidetes）和革兰阳性菌厚壁菌门（Firmicutes）为主。双歧杆菌属（Bifidobacterium）是最早定植肠道的细菌之一，在母乳喂养期占主导地位。

短链脂肪酸与细菌生态失调在AD发展中的作用

健康的肠道菌群通过产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸、乙酸）来维持免疫平衡（支持Th1细胞发育）和肠道上皮屏障完整性。AD患者常出现肠道菌群多样性降低、SCFAs水平减少。SCFAs不足会导致肠道屏障功能减弱（“肠漏”），使毒素和未消化食物更易进入系统循环，加剧皮肤炎症。SCFAs还能通过调节调节性T细胞（Tregs）分化和抑制促炎细胞因子（如IL-6, IL-17）产生来影响适应性免疫。

婴儿肠道微生物组与SCFA生产者

AD发病率在婴儿期最高。研究表明，婴儿期肠道菌群多样性差与AD发生风险正相关。AD婴儿肠道中艰难梭菌（Clostridoides difficile）、大肠杆菌（Escherichia coli）等可能增多，而阿克曼氏菌（Akkermansia）、乳杆菌属（Lactobacillus）、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和双歧杆菌属等SCFA生产者减少。真杆菌科（Eubacteriaceae）丰度降低与丁酸产生受损及促炎介质水平升高相关。

同一属内不同菌株的差异性影响

双歧杆菌属通常被认为是抗炎保护因子，但不同物种影响不同。婴儿早期，长双歧杆菌（B. longum）和两歧双歧杆菌（B. bifidum）与AD风险呈负相关，而随后向成人型如青春双歧杆菌（B. adolescentis）的过早转变可能与AD相关。普拉梭菌是健康人主要的SCFA生产者，但其在AD患者中的丰度研究结果不一致，可能与产SCFA能力不同的亚种有关。

免疫反应调节剂与肠道菌群的潜在关系

小杆菌科（Veillonellaceae）、产丁酸菌属（Fusicatenibacter）、奥德雷菌属（Odoribacter）等细菌可能通过调节炎症细胞因子（如IL-10）和Treg分化发挥保护作用。AD患儿血清中常出现Th2反应特征性标记物（如MDC/CCL22, IL-5, IL-13）水平升高。特定细菌类群（如巴斯德菌科 Pasteurellaceae）与促炎因子正相关，而另一些（如巴恩斯氏菌科 Barnesiellaceae）则呈负相关，提示其潜在保护作用。

特应性皮炎中的肠道菌群与氧化应激

肠道菌群、生态失调与免疫稳态

肠道生态失调，即有益菌（如普拉梭菌、双歧杆菌）减少和潜在致病菌（如肠杆菌科、产气荚膜梭菌）扩张，会破坏氧化还原稳态，形成氧化应激与炎症的自我维持循环。

微生物代谢物与氧化还原调节

健康状态下，共生菌发酵膳食纤维产生SCFAs。丁酸能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化基因表达，并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）促进Treg分化。SCFAs缺乏会导致Treg功能受损、Th2/Th17反应偏向，以及IL-4、IL-13、IL-17等促炎细胞因子过度释放，直接刺激活性氧（ROS）生成和组织损伤。色氨酸代谢产物通过激活芳香烃受体（AhR）维持屏障完整性和氧化还原平衡，生态失调会削弱这一过程。

双向相互作用与临床证据

氧化应激本身也会加剧生态失调，形成双向致病关系。ROS升高会损害微生物DNA和蛋白质，抑制产丁酸菌等严格厌氧菌，为兼性厌氧的机会致病菌创造有利环境。ROS还会破坏上皮紧密连接，增加肠道通透性，导致脂多糖（LPS）等微生物成分易位进入系统循环，激活Toll样受体（TLRs）等模式识别受体，放大全身性炎症。临床数据显示，AD患者氧化应激生物标志物（如8-羟基脱氧鸟苷 8-OHdG、丙二醛 MDA）水平与疾病严重程度正相关，且常伴SCFA产生菌减少。

肠-皮肤轴与氧化应激

肠道通透性增加（“肠漏”）是连接肠道与皮肤的关键机制。ROS和炎症细胞因子破坏紧密连接蛋白（如闭合蛋白、闭锁小带蛋白-1），使LPS等进入循环，激活全身免疫细胞，炎症介质进而作用于皮肤角质细胞、朗格汉斯细胞等，将炎症过程从肠道扩展至皮肤，形成肠-皮肤轴。

皮肤微生物组对胃肠道稳态的影响

肠-皮肤轴是双向的。小鼠模型显示，皮肤损伤或炎症可导致系统性炎症反应，改变肠道菌群组成，增加机会致病菌（如多形拟杆菌 Bacteroides thetaiotaomicron）的定植和侵袭性，从而影响肠道健康。

治疗前景

微生物靶向疗法

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  益生菌：如鼠李糖乳杆菌GG（L. rhamnosusGG）、长双歧杆菌等，可通过竞争性抑制、增强屏障、调节免疫（增加Treg、抑制Th2反应、减少促炎细胞因子）及抗氧化（表达SOD、CAT，增加谷胱甘肽GSH）等机制减轻AD严重程度。孕产妇及婴儿补充特定益生菌可能有助于预防AD。
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  益生元：如果寡糖、低聚半乳糖、菊粉等，可选择性刺激有益菌生长，发酵产生SCFAs，发挥抗炎、抗氧化作用。动物实验表明其可减轻AD样皮肤损伤和炎症。
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  合生元：益生菌与益生元的组合，可提高益生菌存活率和功能。
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  后生元：益生菌发酵产生的生物活性代谢物，稳定性好，可调节炎症和氧化应激，对免疫功能不全者更安全。
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  粪菌移植：将健康供体的肠道菌群移植给患者，在动物模型中显示可恢复Th1/Th2平衡，降低IgE，改善AD症状，是潜在的新型疗法。

生物标志物与靶向治疗策略

针对AD特定分子靶点的生物制剂和小分子药物显示出前景：

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  抗IL-31单抗（奈莫利珠单抗）：通过阻断IL-31信号通路，显著改善瘙痒和皮损。
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  抗OX40L剂（IMG-007）和抗TSLP疗法（APG777）：靶向免疫共刺激分子OX40和关键致敏细胞因子TSLP/IL-13，有望实现长效治疗。
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  JAK抑制剂：如外用芦可替尼、口服阿布昔替尼、巴瑞替尼，通过抑制JAK-STAT通路，快速减轻炎症和瘙痒，但需关注长期安全性。

抗氧化剂及其补充在AD中的作用

抗氧化剂通过中和ROS，恢复氧化-抗氧化平衡，可能成为AD的辅助治疗策略。维生素D（VD）、维生素E（VE）、维生素C（VC）、类胡萝卜素等研究较多。

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  维生素D：可促进角质细胞分化、抗菌肽（如抗菌肽）产生、增强皮肤屏障、调节Th2/Th17/Treg平衡。补充VD可降低AD评分（SCORAD）和促炎细胞因子水平。
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  维生素E：是有效的生物抗氧化剂，可能改善AD患者的瘙痒感和降低血清总IgE水平。
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  维生素C：是水溶性抗氧化剂，参与胶原合成，有助于维持表皮完整性。有研究显示其可能改善AD症状。
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  类胡萝卜素：如β-胡萝卜素、叶黄素，具有抗氧化和抗炎特性，可能降低AD发生风险。

结论

AD的发病涉及皮肤屏障功能障碍、皮肤和肠道菌群生态失调、遗传、环境和免疫反应失调等多因素。本综述强调，肠道生态失调与氧化应激之间的相互作用是AD的核心致病轴。生态失调减少了具有免疫调节和抗氧化特性的微生物代谢物（如SCFAs）的产生，导致炎症反应增强和ROS生成增加。升高的ROS水平进一步损害菌群和上皮屏障，维持生态失调，并使微生物和炎症介质得以全身扩散，最终影响皮肤。这些相互关联的过程建立了一个慢性的、自我强化的反馈循环，维持炎症并加剧疾病。针对微生物（益生菌、益生元等）和氧化应激（抗氧化剂）的干预策略为恢复菌群平衡和减轻疾病严重程度提供了有前景的方向。

未来方向

未来研究应侧重于设计良好、样本量更大的随机对照试验，以阐明肠道菌群与氧化应激在AD中相互作用的确切机制。需特别关注补充时机（产前、产后或两者）、最有益的菌株和剂量。此外，评估所获治疗效果的安全性和持久性也至关重要。