《Antioxidants》：Environmental Exposures and Oxidative Stress in Retinal and Optic Nerve Diseases: Mechanisms, Consequences, and Therapeutic Opportunities
Jacob K. Roberson,
Anais N. Bauer,
Anahy Lopez-Ramirez,
Daniel B. Jenness,
Sebastian Cruz Zayas,
Jessica N. Cooke Bailey and
Tracey L. Woodlief
编辑推荐：
本综述深入探讨了环境暴露物（如香烟烟雾、紫外线和PFASs等）如何引发视网膜氧化应激，进而导致AMD、DR、青光眼等疾病。文章系统梳理了氧化应激损伤的分子通路（如Nrf2、NF-κB、铁死亡）及新兴的靶向治疗策略，强调从环境源头到临床干预的整合视角对防治视网膜疾病的必要性。
1. 引言
视网膜和视神经疾病，如年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）和青光眼，是导致视力障碍和失明的主要原因。这些疾病的共同特征之一是氧化应激，即活性氧/氮物种（ROS/RNS）与内源性抗氧化防御系统之间的失衡。由于视网膜具有高代谢率、密集的线粒体、持续的光暴露以及丰富的脂质含量，使其对氧化损伤异常敏感。近年来，环境风险因素（如空气污染、紫外线、人造光、化学污染物等）在加剧氧化损伤中的作用日益受到关注。其中，全氟和多氟烷基物质（PFASs）因其持久性、生物累积性以及在低剂量下即可干扰氧化还原信号的能力而备受担忧。本综述旨在系统阐述从环境暴露到氧化应激，再到视网膜病理的连续过程，整合了机制见解、临床证据和预防策略。
2. 视网膜中的氧化应激：生物学功能
活性氧（ROS）和活性氮（RNS）是视网膜正常细胞代谢和环境暴露的持续产物。ROS的主要来源是线粒体氧化磷酸化，尤其是在光感受器中。光化学反应在可见光和紫外线存在下，通过光敏化反应进一步放大ROS的生成。在生理条件下，视网膜通过多层抗氧化防御系统（如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）以及非酶抗氧化剂如谷胱甘肽（GSH）、维生素C和E、黄斑色素叶黄素和玉米黄质）维持氧化还原平衡。核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞抗氧化防御的主要调节因子。
然而，视网膜仍特别容易受到氧化应激的影响。一旦抗氧化防御被击垮，氧化还原失衡会引发一系列细胞损伤。脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA））与蛋白质形成共价加合物，破坏膜完整性并损害信号传导。蛋白质氧化导致酶失活和蛋白质稳态功能障碍，而氧化性DNA损伤（如8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG））会激活修复机制。此外，氧化应激还作为信号线索，激活驱动炎症、代谢重编程、铁死亡和细胞凋亡的通路。
3. 氧化应激触发的分子起始事件
氧化应激不仅是分子损伤的来源，也是细胞信号传导的强大激活剂。当氧化还原稳态被破坏时，视网膜细胞会启动应激反应通路，这些通路是连接氧化失衡与视网膜炎症（如AMD、DR、高血压性视网膜病变（HR）、视网膜色素变性（RP））和视神经疾病（如青光眼）的机制桥梁。
3.1. 线粒体功能障碍与代谢崩溃
线粒体既是氧化应激的生成者，也是其受害者。过量的ROS会损害电子传递链复合物，减少ATP产生，并诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放。细胞色素c的释放激活了视网膜神经节细胞（RGCs）和光感受器的内在凋亡。线粒体功能障碍是青光眼和AMD的核心特征。
3.2. 抗氧化防御受损：Nrf2/Keap1信号通路失调
Nrf2是细胞抗氧化防御的主要调节因子。在氧化应激下，Nrf2从其抑制剂Keap1上解离并易位至细胞核，诱导抗氧化和解毒基因的转录。然而，在慢性氧化应激（如糖尿病视网膜病变）中，Nrf2信号传导受到抑制，导致谷胱甘肽耗竭和持续的氧化损伤。新兴证据表明，PFASs和重金属等环境毒物可进一步抑制Nrf2激活。
3.3. NF-κB激活与炎症级联放大
核因子κB（NF-κB）是氧化还原敏感炎症的关键介质。氧化应激可激活IκB激酶复合物，使NF-κB易位至细胞核，并诱导促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达。在DR中，该通路促进白细胞停滞和血管破坏；在AMD中，NF-κB的氧化激活增强了RPE细胞中的补体信号传导和炎症小体组装。
3.4. MAPK/JNK/p38应激信号通路
丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），包括ERK、JNK和p38，在氧化应激下被迅速激活。JNK和p38通路介导凋亡信号传导和应激诱导的自噬。在青光眼中，JNK导致RGC变性；而ERK通路在持续的氧化应激下变得适应不良，促进Müller细胞中的纤维化和胶质瘢痕形成。
3.5. 铁死亡与脂质过氧化通路
铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的调节性细胞死亡。富含多不饱和脂肪酸和氧化还原活性金属的视网膜特别容易受到铁死亡损伤。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的主要抑制因子。当谷胱甘肽耗竭或GPX4功能受损时，有毒的脂质过氧化物积累，触发细胞死亡。铁死亡与光感受器变性、光诱导的视网膜损伤和缺血性视网膜病变有关。
3.6. 串扰与结局决定
线粒体功能障碍、炎症信号传导、抗氧化反应受损和铁死亡等关键氧化应激通路在一个相互关联的网络中运作。线粒体功能障碍放大ROS的产生，NF-κB促进炎症，而MAPK通路则传播应激信号。铁死亡进一步增强了脂质过氧化，形成了一个自我强化的损伤循环。视网膜细胞的命运（生存、适应、功能障碍或死亡）取决于这些反应的强度和时序动态。这种复杂的动态分子相互作用为衰老、遗传易感性、代谢性疾病以及环境暴露物（如PFASs、香烟烟雾、重金属和微塑料）的汇聚提供了基础，从而加速视网膜变性。
4. 临床后果：视网膜和视神经疾病中的氧化应激
4.1. 年龄相关性黄斑变性（AMD）
在AMD中，RPE细胞功能障碍导致玻璃膜疣积聚和光感受器变性。ROS和NF-κB介导的炎症加剧了VEGF驱动的脉络膜新生血管形成（湿性AMD），而慢性NF-κB激活则促进干性AMD的进展和地图状萎缩。
4.2. 糖尿病视网膜病变（DR）
慢性高血糖促进过量的ROS生成，损害视网膜神经元和微血管。氧化应激导致了非增殖期DR的微动脉瘤形成、血管渗漏、毛细血管丢失，以及增殖期的新生血管形成、玻璃体出血和牵拉性视网膜脱离。目前的疗法（抗VEGF药物、激光光凝、玻璃体视网膜手术）针对血管并发症，但并未解决潜在的氧化负担。
4.3. 高血压性视网膜病变（HR）
慢性高血压促进血管重塑和内皮功能障碍，这些过程与氧化应激密切相关。血清γ-谷氨酰转移酶、铁蛋白和缺血修饰白蛋白等生物标志物随疾病进展而增加。
4.4. 视网膜色素变性（RP）
RP是一种遗传异质性变性疾病，其中视杆细胞死亡减少了氧消耗，创造了高氧环境，从而放大ROS产生并加速视锥细胞丢失。氧化生物标志物（如8-oxoG和氧化型谷胱甘肽）升高，而抗氧化基因的突变会损害视网膜的恢复力。
4.5. 青光眼（视神经病变）
青光眼是一种进行性视神经病变，氧化应激是导致视网膜神经节细胞（RGC）变性和视神经损伤的主要因素。线粒体功能障碍、凋亡信号传导和氧化还原稳态受损驱动RGC丢失。MDA和蛋白质羰基等氧化生物标志物的升高，以及总抗氧化能力的降低，与疾病严重程度相关。
5. 视网膜氧化应激的环境诱因
5.1. 已确认的毒物
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香烟烟雾：含有7000多种化学物质，可产生ROS并激活炎症信号传导。吸烟是AMD的主要可改变风险因素，在RPE细胞中，香烟烟雾通过铁积累、谷胱甘肽耗竭和ROS生成触发线粒体损伤和铁死亡。
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光应激与紫外线（UV）辐射：长期暴露于UV和高能可见（HEV）蓝光会通过NADPH氧化酶活性、线粒体功能障碍和NF-κB信号传导刺激ROS产生。
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重金属：镉、砷、铅、汞等暴露通过污染的水、食物和空气发生。氧化还原活性金属催化芬顿反应，而氧化还原惰性金属则消耗谷胱甘肽并破坏抗氧化防御。它们与视网膜毒性有关，包括视网膜神经纤维层和黄斑变薄。
5.2. 新兴污染物：新的环境威胁
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全氟和多氟烷基物质（PFASs）：持久性环境化学品，可在眼部组织中生物累积，破坏脂质代谢、线粒体功能和氧化还原稳态。PFAS暴露在体外增加ROS产生，并可激活补偿性氧化通路如Nrf2。
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微塑料：普遍存在的环境污染物，可诱导ROS形成并激活p38 MAPK信号传导，尽管在视网膜组织中的直接证据仍然有限。
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电子烟：与全身炎症、线粒体功能障碍和氧化应激有关。香草醛和肉桂醛等调味剂会在RPE细胞中诱导ROS并损害伤口愈合。
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酒精：通过激活P450 2E1（CYP2E1）导致ROS产生，引起视网膜组织线粒体应激。
6. 氧化应激通路的治疗调节
6.1. 靶向线粒体功能障碍
策略包括抑制线粒体分裂（如用mdivi-1抑制Drp1）和促进融合（如二甲双胍）。线粒体靶向抗氧化剂，如天麻素和青蒿素，在临床前视网膜模型中显示出益处。
6.2. 核因子E2相关因子2（Nrf2）激活剂
多种药物和天然产物通过抑制Keap1或稳定Nrf2核转位来增强Nrf2信号传导。然而，过度的Nrf2激活可能是有害的，需要平衡调节。
6.3. NF-κB抑制剂
抑制上游信号传导可抑制NF-κB激活，降低ROS和细胞因子产生。例如，川芎嗪和R9-SOCS3-KIR多肽等化合物显示出抑制NF-κB通路的作用。
6.4. 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂
MAPK通路驱动氧化性视网膜损伤中的炎症和细胞应激。选择性p38抑制剂SB202190和Ro3206145等化合物可抑制p38激活，保护神经元。
6.5. 铁死亡调节
治疗方法强调铁螯合和恢复GPX4活性。缓释硫化氢（H2S）供体可螯合铁，抑制NOX2，并在高眼压模型中恢复GPX4水平。铁螯合剂去铁胺可减少视网膜缺血-再灌注后的铁死亡。
6.6. 预防与缓解策略
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抗氧化补充：可作为辅助策略。实验策略包括用于青光眼的纳米制剂滴眼液、腹腔注射链脲佐菌素以增加谷胱甘肽，以及静脉注射氧化铈以降低氧化应激诱导的AMD中的小胶质细胞活性。铁死亡抑制剂也可保护RPE细胞。
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减少环境暴露：戒烟、佩戴防护眼镜、避免使用含PFAS的产品、更换食品容器材质（玻璃/陶瓷/不锈钢）以及采用水处理技术（如树脂、反渗透）均可降低环境毒物负担。
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水和空气修复技术：蒙脱石粘土可与PFASs结合，降低其生物利用度。改性的脂质体滴眼液可在眼表分散，降低ROS水平。
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减轻氧化负荷的生活方式策略：富含抗氧化剂的饮食模式、规律的体力活动、避免吸烟和过度光照是实用的循证方法。
7. 未来方向与研究空白
尽管氧化应激是视网膜变性的关键机制，但在理解环境毒物（尤其是PFASs）如何与氧化还原生物学相互作用以影响疾病进展方面仍存在重要空白。大多数当前模型依赖于高剂量或急性暴露，对慢性、低水平暴露的累积影响了解不足。未来研究应关注人类相关暴露模型、识别更好的视网膜氧化损伤生物标志物，并利用视网膜类器官、先进成像和多组学等新兴技术绘制高分辨率的相互作用图谱。跨学科研究对于整合机制见解、暴露评估和改进的干预策略至关重要。
8. 结论
环境暴露是视网膜和视神经疾病氧化应激日益重要且可改变的影响因素。无论是已确认的毒物还是新兴污染物，都汇聚于共同的氧化机制，破坏氧化还原稳态，损害线粒体功能，激活炎症信号通路，并促进铁死亡。重要的是，氧化应激应被视为一种汇聚和放大的机制，而非单一的疾病原因。这强调了需要结合环境暴露减少、生活方式改变和靶向抗氧化或氧化还原调节疗法，作为疾病特异性治疗的辅助手段。持续努力将现实世界的环境暴露与机制生物标志物和临床结果联系起来，对于完善风险评估、指导公共卫生策略以及推进旨在保护视网膜和视神经健康的转化方法至关重要。
