《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Pregnancy outcomes following oral brivudine exposure: two case studies with long-term follow-up
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本研究针对抗病毒药物布利夫定(brivudine)缺乏妊娠期使用人类安全数据的临床困境，报道了首两例在早、中孕期无意暴露于该药患者的妊娠结局及长期随访结果。结果显示两位孕妇均产下无重大先天性畸形的健康婴儿，为评估此药在妊娠期的安全性提供了宝贵的人类初步临床数据，填补了该领域空白。
在临床上，带状疱疹（Herpes zoster）给患者带来剧烈疼痛，抗病毒药物是主要的治疗武器。其中，布利夫定（brivudine，一种胸腺嘧啶类似物 (thymidine analogue) 抗病毒剂）因其能有效对抗水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus, VZV）和单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus type 1, HSV-1），在许多国家（包括土耳其）被批准用于口服治疗带状疱疹。其作用机制颇具“智慧”，它被病毒自身的胸苷激酶（viral thymidine kinase）选择性磷酸化，转化为有活性的三磷酸代谢物，从而精准抑制病毒DNA聚合酶（viral DNA polymerase），阻止病毒DNA合成。与阿昔洛韦（acyclovir）等其他核苷类似物相比，它在特定感染治疗中显示出相当的疗效。
然而，一个现实的临床困境随之而来：当一位育龄女性因带状疱疹服用布利夫定后，发现自己怀孕了，医生和患者将面临巨大的不确定性。因为现有临床指南并未专门针对妊娠期布利夫定的使用提供建议，更重要的是，此前完全没有任何关于人类妊娠期使用该药的安全数据发表。在缺乏证据的情况下，医生通常会优先选择在妊娠期有较明确安全性记录的药物，如阿昔洛韦。这种“数据真空”使得任何无意中的妊娠期暴露都成为让医患双方焦虑的难题。为了填补这一关键空白，为未来的临床决策提供哪怕是最初步的参考，一项聚焦于妊娠期布利夫定暴露结局的研究便显得至关重要。
近期，一项案例研究发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上，首次报告了两例在妊娠早期和中期无意中暴露于口服布利夫定的孕妇，并对其妊娠结局和婴儿出生后的发育情况进行了长期随访，旨在为这一领域带来首批人类临床数据。
为了开展这项研究，研究人员主要采用了以下几种方法：首先，研究依赖于两例被转诊至TERAFAR中心进行畸形学（teratological）风险评估的妊娠期药物暴露病例。研究通过详细的临床资料收集，系统评估了药物暴露情况、合并用药、妊娠过程、分娩结局以及出生后随访信息。在婴儿发育评估方面，研究采用了标准的神经发育筛查工具——丹佛发育筛查测验（Denver Developmental Screening Test, DDST），对婴儿在1岁时的发育状况进行客观评估，并获取了后续的临床随访信息。所有临床信息的发表均获得了患者的知情同意。
研究结果
案例1
一名27岁的孕妇在妊娠第4周（孕6周）时，因带状疱疹服用了布利乌定片（125 mg/天），疗程为7天。此外，她还局部使用了夫西地酸（fusidic acid）4天，并单次口服了大剂量维生素D3溶液（300,000 I.U./天）。在TERAFAR接受畸形学咨询后，这位母亲决定继续妊娠并进行围产期随访。最终，她通过剖宫产分娩了一名健康婴儿。
该婴儿在出生时未被诊断出任何出生缺陷，其一岁时的身体和神经发育均正常。使用丹佛发育筛查测验进行的1岁神经发育评估显示，其在所有领域的发展都与年龄相符。该婴儿的病史除了有轻度过敏表现外，并无其他异常。经过免疫学评估后，医生给出了普遍性建议，未推荐特殊治疗。
案例2
第二名案例是一名19岁的孕妇，她声明自己在妊娠第15周时，因带状疱疹服用了布利乌定片（125 mg/天），疗程为7天。该患者还使用了1%盐酸苯海拉明（diphenhydramine HCl）外用洗剂、对乙酰氨基酚（paracetamol）和口服富马酸亚铁。在接受畸形学咨询后，母亲同样决定继续妊娠并进行围产期随访，并产下一名健康婴儿。
同样，第二名婴儿也未诊断出出生缺陷。然而，在使用丹佛发育筛查测验进行的1岁神经发育评估中，发现其在个人-社会领域存在轻度发育迟缓。其后的随访显示，这名儿童在大约3.5岁时，发育达到了与其年龄相适应的水平。
讨论与结论
综合两个案例的结果，这项研究得出了明确的初步结论：在两项妊娠期（早孕期和中孕期）无意中暴露于口服布利乌定的案例中，均未观察到重大先天性畸形，且婴儿的随访结果总体未见显著异常。这一发现与其他具有相似作用机制（即通过病毒胸苷激酶选择性激活，抑制病毒DNA合成）的核苷类似物（如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦）的药理特性和现有的安全性数据是吻合的。例如，根据阿昔洛韦/伐昔洛韦妊娠登记系统（Acyclovir/Valacyclovir Pregnancy Registry）的数据，在大量暴露于这些药物的妊娠案例中，并未发现先天性缺陷的增加。
研究也对观察到的个别现象进行了审慎解读。在案例1中婴儿出现的轻度过敏表现，考虑到过敏性疾病是儿童期最常见的慢性疾病之一，且单一个案无法建立与药物暴露的因果联系，研究者认为应谨慎看待，这很可能与药物无关。在案例2中，1岁时在个人-社会领域的孤立性轻度发育迟缓，研究者强调发育筛查工具主要用于早期识别潜在问题而非确诊，且该迟缓是孤立的、仅限于单一领域，并在后续随访中改善，因此其临床意义有限，同样不能归因于药物暴露。
这项研究的意义重大。它首次提供了关于人类妊娠期暴露于布利乌定的临床数据，尽管来自个案报告，无法得出因果性结论，但它为极度缺乏的这一领域安全数据库增添了宝贵信息。研究过程本身也凸显了在妊娠期发生药物暴露时，进行个体化的畸形学风险评估、结构化咨询和密切的围产期随访，对于支持医患共同决策、实现知情下的妊娠继续至关重要。当然，要更准确地描绘布利乌定在妊娠期的安全性全貌，仍需积累更大规模的前瞻性流行病学数据。本研究迈出了从“零数据”到“有数据”的关键第一步，为未来的研究和临床实践提供了重要的参考起点。
