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这篇综述系统地总结了奎尼酸（Quinic Acid, QA）作为手性砌块在天然产物全合成中的关键作用。它涵盖了过去四十多年的合成策略，详细阐述了如何利用奎尼酸固有的立体化学中心和官能团富集的环己烷骨架，高效、立体选择性地合成一系列结构复杂的天然产物，如碳环、维生素D类似物、卡巴糖、环醇、氨基环醇、生物碱及大环片段等。本文不仅是对该领域进展的全面汇编，也强调了奎尼酸在合成复杂分子中的持续重要性，并为药物化学和化学生物学领域的研究者提供了宝贵的参考。
在有机合成化学的舞台上，寻找一个现成的、价格低廉且立体化学富集的手性起始原料，是合成复杂天然产物和药物分子的关键。奎尼酸，这个从植物和微生物中广泛存在的天然产物，因其独特的结构——一个带有四个立体中心和一个羧基的环己烷多醇骨架——自上世纪80年代以来，就被合成化学家慧眼识珠，将其从普通的“配角”提升为构建复杂分子的“明星”手性子。
这篇综述横跨1980年至2025年，为我们描绘了一幅奎尼酸如何被“化腐朽为神奇”的壮丽画卷。首先，让我们认识一下主角。(-)-奎尼酸，又名(1R,3R,4S,5R)-1,3,4,5-四羟基环己烷-1-羧酸，是莽草酸途径的次级代谢产物。其生物合成始于磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）和赤藓糖-4-磷酸（E4P）的缩合，经由3-脱氧-d-阿拉伯-庚酮糖酸-7-磷酸（DAHP）和3-脱氢奎尼酸（DHQ）等中间体，最终形成奎尼酸。其分子结构中的四个羟基和一个羧基可以进行区域和立体选择性的保护、氧化、还原、消除和取代等修饰，为复杂分子的构建提供了一个现成的、对映体纯的平台，从而避免了具有挑战性的不对称合成步骤。
碳环化合物的合成
奎尼酸是合成各种具有生物活性碳环化合物的理想起点。例如，Usami及其同事以奎尼酸为起始原料，完成了系列天然产物Pericosines（A至E）的全合成，这些从真菌Periconia byssoides中分离得到的分子显示出in vitro抗肿瘤活性。通过不断的路线优化，(+)-pericosine A的总产率从0.57%提升至11.7%。研究还合成了(-)-pericosine B，其关键步骤包括mCPBA的区域选择性环氧化和酸催化下的环氧开环。对于pericosine C的两个对映体，则通过酸或碱催化下的不同环氧开环策略分别获得。
Shing团队则瞄准了β-d-葡萄糖苷酶的强效抑制剂环戊醇（cyclophellitol），从奎尼酸出发，经过15步反应完成了其全合成，关键步骤包括区域特异性硫酸酯开环、区域特异性氧化消除和环氧化。此外，多种具有生物活性的环己烯氧化物，如(+)-crotepoxide、(+)-boesenoxide、(+)-β-senepoxide和(+)-pipoxide，也都以奎尼酸为手性模板成功合成，其策略核心涉及Corey–Winter烯化反应、单线态光氧化和钴-TPP介导的内过氧化物重排。
奎尼酸在合成其他重要碳环分子方面同样大放异彩。例如，作为化妆品行业备受关注的紫外线阻断剂，肌孢菌素样氨基酸（Mycosporin-like amino acids）Mycosporin-Gly和Mycosporin-l的合成，关键步骤是Staudinger反应和随后的Aza–Wittig反应。Barros等人报道了从Eutypa lata真菌中分离的代谢物(+)-eutypoxide B和抗生素(+)-epoformin的合成，其中关键环氧化步骤的立体选择性受硅基保护基体积和氧化剂的影响显著。从Streptomyces菌株中分离的Gabosines A和B的对映选择性合成，则利用了Mislow–Evans重排和DBU辅助的差向异构化反应。
唾液酸家族成员3-脱氧-d-glycero-d-galacto-2-壬酮糖酸（(-)-Kdn）的合成，关键步骤是不饱和醛的光异构化及其后续的Luche还原和OsO4催化双羟基化。从非洲蚂蚁Crematogaster nigriceps中分离的代谢物、强效抗肿瘤剂(-)-zeylanone（及其对映体(+)-zeylenone）的合成，则依赖于Sharpless不对称双羟基化作为关键步骤。
此外，从真菌Hygrophorus abieticola中分离的具有抗植物病原真菌活性的Pseudohygrophorones A12和B12，其全合成的关键步骤包括十二烷基溴化镁对奎尼酸衍生环己酮的高度非对映选择性1,2-加成，以及mCPBA对烯醇硅醚的Rubottom氧化。Guignardones A和B的合成则通过Knoevenagel缩合-6π-电环化构建了特征的6-氧杂双环[3.2.1]辛烷核心。最近，从引起小麦病害的真菌Parastagonospora nodorum中分离的stagonosporyne G，也得以从奎尼酸衍生的烯酮出发，在8步内合成，关键步骤包括锂化的TMS-乙炔对烯酮的共轭加成以及TMSOTf/mCPBA介导的Rubottom氧化。
维生素D及其衍生物的合成
维生素D在钙代谢和免疫调节中发挥着广泛作用。奎尼酸因其环己烷骨架与维生素D A环结构的相似性，被广泛用作构建维生素D类似物A环的手性模板。DeLuca团队在此领域贡献卓著，他们早期的工作将奎尼酸转化为二-TBS保护的环己酮，再通过Wittig–Horner反应与9,10-seco甾体片段偶联，合成了1α,25-二羟基-19-去甲-维生素D3。类似策略也被用于合成1α,2β,25-三羟基-19-去甲维生素D3。
Vandewalle团队发展了一条替代路线，通过Barton–McCombie脱氧、分子内烷基化、Seyferth–Gilbert同系化等步骤构建关键中间体，最终也合成了1α,25-二羟基-19-去甲-维生素D3。为了在维生素D类似物的2位引入不同取代基（如2-亚甲基、2-甲基、2-羟甲基），研究通常从奎尼酸衍生的酮出发，经Peterson烯化、Wittig–Horner反应与甾体片段连接，再对2-亚甲基进行氢化或硼氢化等衍生化。
对于2-亚甲基取代的维生素D类似物，合成策略更为多样。一种方法涉及从奎尼酸衍生的烯酮出发，经脱水、与重氮甲烷发生1,3-偶极环加成、热解脱氮形成四取代环烯，再转化为二烯炔，最后通过Sonogashira偶联与乙烯基三氟甲磺酸酯片段连接。另一种方法则采用Julia烯化反应作为关键步骤，实现了2-取代-19-去甲维生素D3的合成。Reddy等人则通过酮的α-烷基化、烯化、Stille偶联等步骤，成功在奎尼酸衍生的环己酮α位引入了亚甲基。
环醇、氨基环醇和卡巴糖的合成
环醇及其含氮类似物氨基环醇是自然界中广泛存在且具有重要生物功能的一类分子。奎尼酸本身就是一个多羟基环己烷，自然成为合成这些化合物的绝佳起点。
Valiolamine及其立体异构体可以通过奎尼酸衍生的环氧化物的立体控制合成及随后的叠氮开环来制备。两个糖苷酶抑制剂，1,4,5-三脱氧-1,5-亚氨基-d-ribo-己糖醇和(+)-proto-槲皮醇，可以从奎尼酸衍生的烯酮出发，经由Luche还原、双羟基化、NaIO4氧化裂解等步骤合成。Murugan等人则从莽草酸衍生物出发，通过Corey–Winter脱氧、氢化、酮的非对映选择性还原等步骤，合成了卡巴-α-l-鼠李糖、(-)-gala和(+)-proto-槲皮醇。
Shih团队发展了一套从奎尼酸衍生烯丙醇出发，通过环氧化、乙酸解和去保护等反应，合成多种槲皮醇（如(+)-vibo、(-)-talo、muco和(+)-epi-槲皮醇）的通用方法。通过KMnO4双羟基化条件的选择性控制，他们还合成了neo和(-)-epi-槲皮醇。Gero等人则报道了去氧福提胺类似物的合成，关键步骤包括在DMF中NaN3对甲苯磺酸酯的选择性取代，以及随后的环氧化物形成与开环。
在肌醇磷酸酯的合成中，奎尼酸也扮演了核心角色。通过烯丙基硒氧化物的立体选择性[2,3]-σ重排和烯醇硅醚的硼氢化等关键反应，可以立体选择性地引入所需羟基，从而合成d-myo-肌醇-1,4,5-三磷酸及其不同取代和磷酸化程度的类似物。一种胰岛素模拟物，6-O-(2-氨基-2-脱氧-α-d-吡喃葡萄糖基)-d-chiro-肌醇-1-磷酸的合成，则涉及糖基化反应和复杂的去保护/磷酸化步骤。
Validamine、valienamine及其衍生物的合成充分展示了奎尼酸在构建氨基糖类分子中的价值。通过叠氮开环、Mitsunobu反应、Pd催化烯丙位胺化等策略，可以高效、立体专一地构建这些具有生物活性的氨基环醇骨架。更有甚者，通过Pd催化的烯丙胺与烯丙基氯的偶联反应，成功合成了1,1\’-双-valienamine和1,1\’-双-2-epi-valienamine。
卡巴糖的合成
卡巴糖，或称假糖，是碳水化合物类似物，因其缺乏易被酶解的糖苷键而具有更高的稳定性，在药物化学中备受关注。奎尼酸为其合成提供了丰富的手性源。
Shin等人最早报道了从(-)-奎尼酸合成假-β-d-甘露吡喃糖和假-β-d-果吡喃糖的工作。随后，他们又通过类似的策略，经Corey–Winter脱氧和cis/trans双羟基化，合成了假-α-d-吡喃葡萄糖和假-α-d-甘露吡喃糖。Carballido等人发展了一种通过OsO4催化双羟基化立体选择性合成15种不同卡巴糖的策略，反应的面选择性可以通过共氧化剂（如NaIO4或NMO）和内酯环的存在与否来调控。
Shan等人则专注于合成卡巴糖磷酸酯。他们从奎尼酸衍生的烯酮出发，通过Simmons–Smith环丙烷化、Pd/C氢解下环丙醇的非对映专一性开环等关键步骤，合成了多种卡巴糖磷酸酯，如5a-卡巴-α-d-鼠李吡喃糖磷酸酯和5a-卡巴-β-d-迪吉托吡喃糖磷酸酯。此外，奎尼酸还可用于合成d-卡巴果呋喃基-1,2-二胺等非天然卡巴糖衍生物，以及类黄酮糖苷天然产物SL0101的类似物。甚至可以通过臭氧解等反应，将奎尼酸衍生的碳环转化为真正的糖衍生物，如β-d-ribo-庚-6-酮吡喃糖醛酰胺。
其他碳环、内酯和生物碱的合成
奎尼酸的应用远不止于此。从Streptomyces lincolnensis中分离的卡巴糖、从真菌中分离的(-)-asperpentyn、以及最初被错误指认结构的ent-ribisin F，均以奎尼酸为起点得以合成。后者的合成关键步骤包括Suzuki偶联、Pd催化氧化环化等。
在内酯类天然产物的合成中，奎尼酸同样表现出色。Alternaria真菌毒素altenuene、isoaltenuene、neoaltenuene和epi-neoaltenuene的全合成，关键涉及碘代环己酮的格氏试剂加成或立体专一性还原，以及随后的Suzuki偶联。海洋真菌衍生的修饰杂环二肽trichodermamides A和B的合成，则利用了Rubottom氧化、肟环化和CrO3介导的烯丙位氧化等反应。
蓝藻代谢物(-)-malyngolide和(R)-(+)-tanikolide的合成，基于NaIO4氧化裂解和Wittig反应。强效抗生素(-)-bactobolin A的合成，关键步骤包括乙烯基醇醛反应、Rh(II)催化的C–H胺化和分子内烷氧羰基化。而(+)-actinobolin的改进合成路线则采用了光催化的Giese加成反应。
结构复杂的(+)-rubellin C，一种具有抑制Tau蛋白聚集潜力的蒽醌类分子，其高合成难度（五个连续手性中心）通过奎尼酸得以攻克，关键步骤包括Saegusa–Ito氧化/格氏试剂加成、硼酸酯介导的酯化/环化、Hauser–Kraus成环反应以及分子内Heck反应。10元大环内酯(+)-Sch 642305的合成，则依赖于Mukaiyama–Michael加成和关环复分解反应。
奎尼酸在构建复杂二萜类化合物骨架方面也极具价值。Cephanolides A和B的全合成，利用奎尼酸构建其C环，关键步骤包括乙烯基三氟甲磺酸酯的芳基化和Sc(OTf)3介导的羟甲基化构建季碳手性中心。基于此中间体，通过Nicholas/Hosomi–Sakurai串联反应和分子内Pauson–Khand反应，成功构建了Cephalotaxus二萜类化合物的7-5-6三环核心，并完成了多种该类二萜的合成。
最后，在生物碱合成领域，奎尼酸也为复杂含氮杂环的构建提供了手性源。Trost等人报道了光学活性异喹啉啶的合成，这是构建伊波加生物碱的关键片段，其合成涉及烯烃的硼氢化、环氧化以及Pd催化的环化等步骤。Kamenecka等人则利用奎尼酸衍生的烯酮，通过烯丙基三丁基锡的立体选择性加成、酸催化的Mannich环化等反应，成功构建了(+)-manzamine A的cis-十氢异喹啉亚结构。
纵观全文，奎尼酸凭借其独特、稳定且易于获取的手性环己烷骨架，已成为有机合成化学家手中一把不可或缺的“多功能瑞士军刀”。它在构建复杂天然产物、药物先导化合物及生物探针方面所展现出的强大能力和灵活性，在过去四十多年中得到了充分印证，并且随着新合成策略和方法的不断涌现，其重要性必将持续增长。这篇综述不仅是对这一领域历史成就的总结，更是对未来发展的启迪，激励着合成化学家们继续挖掘这一天然手性宝库的无限潜力。
