《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：The Potential Value of Blood Inflammatory Parameters in Diagnosing the Inflammatory Microenvironment and Predicting Fetal Outcomes in Patients With Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy
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本研究探讨了血液炎症参数与妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者炎症微环境及胎儿不良结局的关系。研究发现，ICP患者血清IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平及炎症评分指标（NLR、PLR、SII等）显著升高，且多数与肝功能指标及总胆汁酸（TBA）呈正相关。孟德尔随机化（MR）分析提示IL-2和TNF-α可能是ICP的潜在风险因子。受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，联合炎症标志物与TBA可显著提高对早产和低出生体重的预测效能（AUC分别达0.865和0.916）。该研究为利用血液炎症参数这一便捷、经济的手段，评估ICP炎症状态及预测胎儿结局提供了新见解。
1. 引言
妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是妊娠期特有的肝脏疾病，以血清总胆汁酸（Total bile acid, TBA）水平升高为临床特征，可导致早产、死胎等严重不良妊娠结局。尽管TBA水平常用于评估ICP严重程度及胎儿风险，但其敏感性和特异性有限。越来越多的研究表明，全身性和局部性炎症是ICP病理生理学的关键因素，可能加剧病情并增加不良妊娠结局的风险。因此，利用血液中的炎症参数（包括血清炎症细胞因子和炎症评分指标）评估ICP孕妇的炎症微环境，对于早期预测不良结局具有重要意义。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析作为一种遗传流行病学技术，能够利用遗传变异作为工具变量来评估不同特征之间的因果关系，为探索细胞因子暴露对疾病发展的影响提供了新方法。
2. 材料与方法
本研究经无锡市妇幼保健院机构审查委员会批准，共纳入134名参与者（67名ICP患者和67名孕周匹配的健康孕妇）。样本量通过两独立样本t检验公式进行效能分析确定。血清样本在妊娠25周后采集。实验室检测指标包括TBA、肝功能指标（ALT、AST、TBIL、DBIL）、血常规参数，并计算炎症评分指标：中性粒细胞计数/淋巴细胞计数（Neutrophil count/lymphocyte count, NLR）、单核细胞计数/淋巴细胞计数（Monocyte count/lymphocyte count, MLR）、血小板计数/淋巴细胞计数（Platelet count/lymphocyte count, PLR）以及血小板计数 × NLR（Systemic inflammatory index, SII）。使用多重细胞因子检测试剂盒通过流式细胞术测量血清炎症细胞因子水平，包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ。通过相关性分析探索血液炎症参数与其他ICP相关指标的关系。绘制受试者工作特征（Receiver operating characteristic, ROC）曲线评估其对不良妊娠结局的预测性能。利用R包TwoSampleMR进行MR分析，探究细胞因子与ICP之间的潜在因果关系。
3. 结果
3.1. ICP患者妊娠中晚期血清炎症细胞因子的变化
与对照组相比，ICP患者血清中IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ的水平显著升高。IL-2和IL-4的血清浓度相对较低，在本检测中，其检测下限分别为0.98 pg/mL和1.66 pg/mL，两组中位数无差异。
3.2. ICP患者与健康孕妇的基本临床数据、炎症评分指标及胎儿结局数据
ICP组的TBA水平、肝功能指标（TBIL、DBIL、ALT、AST）以及炎症评分指标（NLR、PLR、SII）的表达均显著高于对照组。关于妊娠结局，与健康对照组相比，ICP组的妊娠周期更短、新生儿出生体重更低、1分钟Apgar评分更低。
3.3. 血液炎症参数与ICP严重程度及妊娠胎儿结局的相关性
相关性分析显示，大多数血清炎症细胞因子与肝功能指标存在一定相关性：IL-4与TBA呈正相关；IL-6与TBIL呈正相关；IL-10与TBIL、AST呈正相关。TBA、TBIL、DBIL均与SII呈正相关。DBIL与NLR呈正相关。TBA和DBIL与PLR呈正相关。重要的是，胎儿体重与IL-10和IFN-γ呈负相关。1分钟Apgar评分与IL-10、SII和NLR呈负相关。
3.4. 血液炎症参数对早产的诊断价值
ROC曲线分析显示，单独使用TBA预测早产的曲线下面积（Area under the curve, AUC）为0.783。单个血清细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ）的AUC值在0.484至0.683之间。血清细胞因子联合TBA的AUC值为0.854。单个炎症评分指标（NLR、MLR、PLR、SII）的AUC值在0.479至0.624之间。炎症评分指标联合TBA的AUC值为0.811。然而，当所有指标联合使用时，对早产的预测能力显著增强，AUC高达0.865。
3.5. 血液炎症参数对低出生体重的诊断价值
单独使用TBA预测低出生体重的AUC为0.774。单个血清细胞因子的AUC值在0.531至0.733之间。血清细胞因子联合TBA的AUC值为0.859。单个炎症评分指标的AUC值在0.602至0.722之间。炎症评分指标联合TBA的AUC值为0.835。当所有指标联合使用时，预测低出生体重的能力显著增强，AUC高达0.916。
3.6. 血清炎症细胞因子与ICP的因果关系
MR分析结果显示，根据逆方差加权法结果，较高水平的IL-2和TNF-α是ICP的潜在风险因素。其中，IL-2的比值比为2.069，TNF-α的比值比为1.359。
4. 讨论
母体循环系统和胎盘免疫平衡的紊乱导致了ICP，这也是一种妊娠免疫和炎症性疾病。本研究中，ICP患者血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平均有不同程度的升高，提示了ICP患者免疫微环境中存在复杂的炎症反应失调状态。促炎细胞因子（如IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-α）和抗炎细胞因子（IL-4、IL-10）的同时升高，可能反映了代偿机制。同时，炎症评分指标（NLR、MLR、PLR、SII）在ICP患者中也显著上调，且与胆汁酸和肝功能指标呈正相关，其中SII与TBA和DBIL的关联最强。
研究发现，ICP患者的妊娠周期更短，低出生体重儿发生率更高。胎儿体重和1分钟Apgar评分与IL-10、IFN-γ、SII、NLR等呈负相关，表明免疫激活升高可能与新生儿不良结局相关。尽管单独使用血清细胞因子或炎症评分指标预测早产或低出生体重的效能有限（AUC <0.7），但当它们与TBA联合使用时，预测效能显著提升（AUC在0.811至0.859之间）。更重要的是，整合所有血液炎症参数与TBA，可达到最佳的预测性能（早产AUC: 0.865，低出生体重AUC: 0.916）。这表明血液炎症参数在预测ICP胎儿不良结局方面具有巨大潜力。
MR分析为探索因果关系提供了遗传学证据，其结果提示IL-2和TNF-α可能是ICP的潜在风险因素。尽管本研究中IL-2水平在两组间中位数无差异，但MR分析结果提示其作用不容忽视。TNF-α水平的升高则提示了ICP患者氧化应激和免疫失调程度的增加。这些发现不仅为疾病风险预测提供了新靶点，也可能为免疫调节干预策略提供理论依据。
本研究也存在一些局限性，例如IL-2和IL-4的数据分布偏态、检测方法限制、样本来自单一中心、缺乏妊娠早期的动态监测数据，以及MR分析的数据源主要基于欧洲人群。未来需要在多中心、更大样本人群中验证，并开展妊娠早期的纵向研究及实验研究加以证实。
5. 结论
本研究证实，血清炎症细胞因子和炎症评分指标可用于评估ICP患者的全身炎症反应、判断疾病严重程度并预测围产期胎儿结局。研究结果凸显了血液炎症参数在ICP中的重要作用，为未来的诊断和治疗研究提供了有价值的见解。
