《GeroScience》：Women’s reproductive factors predict local brain aging profiles mapped using deep neural networks
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本研究旨在探索女性生殖健康因素如何影响局部脑老化，以揭示女性阿尔茨海默病（AD）风险高于男性的潜在机制。研究人员利用新型深度神经网络（DNN）架构，对英国生物银行（UK Biobank）中12,284名女性的磁共振成像（MRI）数据进行分析，计算局部脑年龄（LBA）及其与日历年龄（CA）的差值（LBAG）。研究发现，更长的生殖周期、更晚的绝经年龄（CA at menopause onset）以及更多的生育次数，均与更年轻的大脑（更负的LBAG）显著相关，尤其是在左颞叶区域。认知功能得分也与更年轻的大脑呈负相关。该研究强调了女性健康因素在脑衰老及相关认知轨迹中的复杂作用，为识别神经退行性疾病高风险女性及制定干预策略提供了新见解。
尽管女性的平均寿命更长，但她们患上阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的风险却远高于男性。这种性别差异背后，贯穿女性一生的激素变化——从初潮、怀孕到绝经——扮演着怎样的角色？传统的“脑年龄”（brain age, BA）研究通常将大脑视为一个整体，计算出一个全局的年龄估计值（global brain age, GBA），这虽然能反映神经疾病风险，却掩盖了大脑内部不同区域衰老速度不均一的重要信息。大脑并非均匀老化，那么，女性的生殖事件（如绝经时间、生育次数）是否会对特定脑区的衰老产生独特影响？为了揭开这个谜题，研究人员在《GeroScience》期刊上发表了一项重要研究。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项基于大型人群队列的影像学研究。他们利用一种新颖的深度学习架构，能够从磁共振图像中以“体素级”分辨率估算“局部脑年龄”（local brain age, LBA），从而绘制出精细的大脑衰老图谱。研究聚焦于女性的关键健康变量，包括绝经年龄、生殖周期（从初潮到绝经的时间）、生育次数、是否使用激素疗法（HT）以及避孕措施等，旨在量化这些因素如何与局部脑衰老相关联，并进一步探究其与认知功能的关系。
本研究主要运用了以下几项关键技术方法：首先，研究数据来源于英国生物银行（UK Biobank）的大型队列，共纳入了12,284名46至82岁、无神经系统疾病史的女性参与者的T1加权磁共振成像（MRI）数据及相关调查问卷信息。其次，采用基于改良V-net架构的三维卷积神经网络（3D CNN），以前所未有的空间分辨率估算每位参与者的局部脑年龄。最后，运用多元线性回归等统计模型，系统分析了女性生殖健康变量、认知测试分数与局部脑年龄差异（LBAG，即LBA与日历年龄CA之差）之间的关联，并进行了多重比较校正。
研究结果
参与者
分析涵盖了英国生物银行中12284名有MRI数据且无神经系统疾病报告的女性。其中，10510人经历了自然绝经，1603人经历过子宫切除术或双侧卵巢切除术，971人处于绝经前状态。女性健康变量之间存在显著相关，例如生殖周期与绝经年龄高度相关。
绝经对LBAG的影响
在自然绝经的女性中，更晚的绝经年龄和更长的生殖周期与更年轻的LBAG（即大脑看起来更年轻）在所有脑区均呈显著负相关。相反，绝经开始后的年数（即绝经后时间）与更老的LBAG呈显著正相关。生育次数越多，也与更年轻的LBAG显著相关。在脑叶水平的比较中发现，绝经年龄与LBAG的负相关关系在左颞叶最强。对于在46岁之前经历早期绝经的女性，绝经年龄小与更老的LBAG显著相关。在绝经前女性或经历过手术绝经/子宫切除术的女性中，未发现月经初潮相关变量与LBAG有显著关联。
HT和避孕措施使用对LBAG的影响
激素疗法（HT）的使用、HT开始年龄、HT持续时间以及绝经与开始HT之间的年数，与LBAG均无显著关系。然而，在报告曾使用HT的女性中，更长的生殖周期和更晚的绝经年龄仍与更年轻的LBAG显著相关。在从未使用过HT的女性中，生殖周期长度与LBAG无显著关联，但绝经年龄、绝经后年数以及生育次数仍显示出显著关联。避孕措施的使用及其持续时间在任何亚组中均未表现出与LBAG的显著关联。
认知
在自然绝经后女性中，避孕措施的使用与多项认知测试（如流体智力、矩阵推理、配对联想学习）得分呈显著正相关。更晚的绝经年龄与更高的认知得分呈弱但显著的正相关。教育程度与所有认知领域呈正相关。HT使用并未显著预测任何领域的认知表现。最重要的是，更高的认知表现与更负的LBAG（即更年轻的大脑年龄）显著相关。认知表现与LBAG的负相关关系在皮层下和右半球皮层区域最强，并且在脑沟（sulci）中比在脑回（gyri）中更强。
研究结论与意义
本研究结论表明，更长的生殖周期、更晚的绝经年龄以及更多的生育次数，都能预测更年轻的局部脑年龄。这意味着更高的内源性生殖激素累积暴露与更年轻（区域尺度上）的大脑相关联。绝经开始后的年数则与更老的大脑年龄相关。激素疗法和避孕措施的使用与局部脑年龄无显著相关性。更好的认知得分与更晚的绝经年龄、使用HT和避孕措施呈正相关，同时也与更年轻的大脑年龄相关。
这项研究具有重要意义。它首次利用高分辨率的局部脑年龄图谱，系统揭示了女性特定生殖因素与大脑不同区域衰老模式的关联。研究发现，内源性雌激素的累积暴露（以更晚绝经、更长生殖期为指标）可能对大脑，尤其是AD易感的左侧颞叶等区域，具有延缓衰老的保护作用。这为理解女性AD风险更高的现象提供了新的生物学视角。研究还发现，大脑衰老存在区域异质性和不对称性，且认知功能与更年轻的大脑状态密切相关，尤其是在脑沟区域。
尽管存在一些局限性，如绝经年龄等为自我报告数据、缺乏详细的HT配方信息等，但这项研究为后续探索生殖激素影响大脑衰老的机制，以及评估激素干预时机对脑健康的长期影响奠定了坚实基础。它突出了在神经衰老和神经退行性疾病研究中纳入性别和性别特定因素的必要性，有助于未来识别脑衰老高风险女性群体，并为其制定个性化的预防和干预策略。
