《npj Vaccines》：An innovative nasal nanovaccine against SARS-CoV-2 induces systemic and upper airway immunity controlling viral replication
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针对注射疫苗难以诱导黏膜免疫、无法阻断上呼吸道病毒感染与传播的挑战，研究人员开发了一种创新型鼻腔纳米疫苗。该疫苗通过功能化纳米颗粒递送病毒抗原，成功诱导了持久的系统性及局部黏膜免疫反应，显著降低了上下呼吸道病毒载量，为控制病毒传播提供了新策略。
当新型冠状病毒(SARS-CoV-2)席卷全球，疫苗成为我们对抗疫情最有力的武器。然而，目前广泛使用的肌肉注射疫苗虽然有效地预防了重症，却存在一个“阿喀琉斯之踵”：它们主要激活全身的免疫系统，却难以在病毒入侵的“第一战场”——上呼吸道黏膜建立起坚固的防线。这意味着，接种了疫苗的人虽然自己不易发展成重症，但鼻腔和咽喉部位可能仍有病毒驻留、复制，从而导致“突破性感染”并继续将病毒传播给他人。如何堵住这个防疫缺口，实现既能防重症、又能防感染和传播的“灭菌免疫力”，成为疫苗研发领域迫在眉睫的挑战。为此，科学家们将目光投向了能直接作用于呼吸道的黏膜疫苗，特别是通过鼻腔给药的疫苗。但这条路同样荆棘丛生，鼻腔内复杂的黏液屏障和快速清除机制，使得疫苗成分难以有效递送至黏膜下免疫细胞。为了攻克这一难题，一项发表于《npj Vaccines》的研究团队设计了一种“组合拳”式的创新纳米疫苗，试图为终结疫情传播链带来新希望。
为了开展这项研究，研究人员运用了几个关键技术方法。首先，他们设计了核心的纳米递送系统，选择了非多孔二氧化硅纳米颗粒(SiNP)作为载体，并对其表面进行功能化修饰，接枝了一种具有黏膜黏附性的环糊精聚合物(MaP)，使其能够黏附并穿透鼻腔黏液层。其次，他们确定了疫苗的抗原成分，即SARS-CoV-2病毒的受体结合域(RBD)蛋白和多个T细胞表位，以期同时诱导体液和细胞免疫。研究采用了小鼠模型，通过三次鼻腔给药（3-剂量方案）的免疫策略来评估疫苗效果。免疫后，通过采集血清、鼻腔洗液和口腔洗液等样本，利用酶联免疫吸附试验(ELISA)等方法系统检测了系统性抗体（如IgG）、中和抗体以及黏膜局部抗体（特别是分泌型IgA）的水平。此外，还通过分析脾脏细胞等评估了T细胞免疫应答的强度。最后，在攻毒实验中，用SARS-CoV-2活病毒感染免疫后的小鼠，通过检测上下呼吸道（如肺部和鼻腔）的病毒载量来评估疫苗的实际保护效果。
研究结果
一种鼻腔纳米疫苗诱导了强大而持久的系统性抗体反应
研究表明，经过三次鼻腔免疫后，该纳米疫苗能够在小鼠体内诱导出高水平的针对SARS-CoV-2 RBD抗原的系统性免疫球蛋白G（IgG）抗体，并且这种高滴度的抗体反应能够维持至少长达1年之久。更重要的是，这些抗体具有有效中和活病毒的能力，表明疫苗能够建立起针对病毒的强大体液免疫防线。
疫苗有效激发了抗原特异性T细胞免疫应答
除了抗体反应，细胞免疫对于清除被病毒感染的细胞至关重要。研究结果显示，该纳米疫苗还能诱导出强劲的抗原特异的T细胞免疫反应。这表明疫苗设计中所包含的T细胞表位成功被递呈和识别，激活了能够杀伤病毒感染细胞的T淋巴细胞，形成了另一道关键的免疫防御。
纳米疫苗在上呼吸道黏膜诱导了分泌型IgA抗体
区别于传统注射疫苗的关键优势在于，这种鼻腔给药的纳米疫苗成功在病毒入侵的“门户”部位——口腔和鼻腔的黏膜局部，刺激产生了高水平的分泌型免疫球蛋白A（IgA）。分泌型IgA是黏膜免疫的主要效应分子，能够直接在病毒试图定植的部位中和它们，从而建立起第一道局部免疫屏障。
鼻腔免疫提供了针对上下呼吸道的全面保护，显著降低病毒载量
最终的攻毒实验证实了上述免疫反应的有效性。与对照组相比，接种了该纳米疫苗的小鼠在受到SARS-CoV-2活病毒攻击后，其下呼吸道（肺部）和上呼吸道（鼻腔）的病毒载量均显著降低。这证明该疫苗不仅能够预防病毒在肺部的严重感染（对应防重症），还能有效抑制病毒在鼻腔的复制和存留（对应防感染和传播），实现了对呼吸道的全面保护。
研究结论与意义
该研究成功开发并验证了一种新型的鼻腔纳米疫苗策略。其核心结论在于：通过结合两种不同的纳米级策略——即使用非多孔二氧化硅纳米颗粒(SiNP)作为抗原载体，并用黏膜黏附性环糊精聚合物(MaP)进行功能化修饰——所构建的疫苗递送平台，能够有效克服鼻腔黏膜屏障，实现抗原的高效递送。在三次免疫的程序下，该平台能够诱导出强大、持久且全面的免疫保护：包括长期的系统性中和抗体、强健的T细胞反应，以及至关重要的上呼吸道黏膜局部IgA应答。最终，这种免疫反应转化为对SARS-CoV-2感染的实际保护效果，显著降低了上下呼吸道的病毒载量。
这项研究的意义重大。它不仅仅是为SARS-CoV-2提供了一种潜在的、能同时防御重症和阻断传播的新型疫苗候选，更重要的是，它证明并展示了一个可行的黏膜疫苗接种平台。这个平台通过“黏附穿透+抗原递送”的组合设计，为解决长期以来黏膜疫苗开发中的递送难题提供了创新思路。其成功意味着，未来针对流感、其他冠状病毒乃至呼吸道合胞病毒(RSV)等主要通过呼吸道传播的病原体，都有可能借助类似的策略开发出更有效的黏膜疫苗，从而真正实现从“防重症”到“防感染、防传播”的跨越，为终结呼吸道传染病的流行传播链带来了新的希望。
