肠道硬脂酰辅酶A去饱和酶-2表达水平高且受营养调控，但对能量平衡并非必需

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids》：Intestinal stearoyl-CoA desaturase-2 is highly expressed and nutritionally regulated but dispensable for energy balance

　　

硬脂酰辅酶A去饱和酶（Stearoyl-CoA desaturase, SCD）催化饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸（Monounsaturated fatty acids, MUFAs）。肠道SCD1的缺失在高脂饮食（High-fat diet, HFD）喂养下赋予代谢益处。研究人员在此报告小鼠肠道表达第二种SCD亚型。SCD2在小肠和结肠中的表达水平远高于SCD1，并表现出空间富集性（远端小肠和结肠）以及受膳食脂肪和蔗糖的营养调控。肠道SCD2的缺失（2iKO小鼠）降低了结肠、肝脏和血浆甘油三酯，但2iKO肠道中的MUFA水平和去饱和比率基本未受影响。SCD2的缺失伴随着SCD1和脂肪酸转运蛋白CD36的上调，这可能有助于维持肠道内的MUFA平衡。与对MUFA水平缺乏影响一致，SCD2的缺失并不能保护小鼠免受HFD诱导的代谢功能障碍。然而，在蔗糖再喂养条件下，SCD2缺失减弱了肝脏脂肪生成和甘油三酯积累，表明肠道SCD2在碳水化合物过量喂养条件下调节器官间通讯。虽然SCD1和CD36可能有助于维持2iKO小鼠肠道内的MUFA平衡，但在体外培养的原代类器官中，尽管Scd1表达增加，仍显示出总体去饱和酶活性显著降低。然而，2iKO类器官并不诱导Cd36表达，且伴随显著的内质网应激。总之，这些数据揭示了肠道SCD2在维持细胞MUFA平衡以防止营养过剩反应和内质网应激方面的新作用。

该研究发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids》，聚焦于肠道脂质代谢的关键酶——硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）家族。长期以来，学界已知SCD1在全身及组织特异性代谢调控中的重要作用，且肠道SCD1的缺失被证实能带来显著的代谢益处。然而，小鼠实际上表达四种SCD亚型（SCD1-4），其中SCD2在肠道的具体功能及其与SCD1的代偿关系尚不明确。本研究旨在阐明肠道SCD2的表达特征、营养调控机制及其在生理和病理状态下的代谢作用，特别是其与SCD1的功能冗余与差异。

为实现上述目标，研究人员采用了多种关键技术手段。首先，利用单细胞RNA测序（sc-RNASeq）数据分析SCD亚型在肠道上皮细胞的表达图谱。其次，构建了肠道特异性SCD2敲除（2iKO）小鼠模型，并与SCD1肠道敲除（1iKO）模型进行对比。在表型分析方面，结合了间接测热法（CLAMS系统）评估能量代谢，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估糖代谢，以及薄层色谱-气相色谱质谱联用（TLC-GC-MS）进行脂质组学分析。此外，还建立了原代肠道类器官（enteroids/colonoids）培养体系用于体外酶活检测，并通过16S rRNA基因测序分析肠道菌群结构变化。

研究结果显示：

1. 1.
   SCD2在小鼠肠道中高表达且具有空间和营养调控特性
   单细胞数据分析显示，SCD2在肠道上皮细胞中广泛表达，其转录水平约为SCD1的10倍，且在远端小肠和结肠中表达最高。膳食脂肪和蔗糖均能上调SCD2的表达，表明其受营养状态严格调控。
2. 2.
   肠道SCD2缺失降低Δ9去饱和酶活性但不改变肠道形态
   通过Villin-Cre介导的基因敲除证实了肠道SCD2的有效缺失。虽然肠道宏观结构和微观绒毛形态未受影响，但在原代类器官实验中，2iKO组表现出显著的Δ9去饱和酶活性下降，尤其是在远端肠道和结肠，降幅高达70%，证实了SCD2是肠道主要的去饱和酶。
3. 3.
   肠道SCD2缺失改变胆汁酸组成但不影响系统代谢
   尽管2iKO小鼠血浆总胆汁酸水平升高，主要由牛磺-αβ-鼠胆酸（TαβMCA）和牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）驱动，但在普通饲料喂养下，其体重、体成分、摄食量、能量消耗及葡萄糖耐受性均与对照组无显著差异，这与SCD1敲除表型形成鲜明对比。
4. 4.
   肠道SCD2缺失需要代偿机制以维持MUFA稳态
   基因表达分析发现，2iKO小鼠结肠中SCD1显著上调，同时脂肪酸转运蛋白CD36在肠道各区段普遍上调。体外类器官实验进一步揭示，虽然Scd1表达代偿性增加，但Cd36未能上调，导致内质网应激标志物XBP-1剪接比率显著升高，提示体内CD36的上调可能是缓解内质网应激的关键。
5. 5.
   CD36在2iKO肠道中表达的调控机制
   体内外CD36表达的差异提示存在微生物群或其他体液因子的调控。16S rRNA测序发现，2iKO小鼠肠道菌群中伯克氏菌目（Burkholderiales）细菌ASV12VP丰度显著增加，且与Cd36表达呈正相关，揭示了微生物群-宿主互作在脂质吸收调控中的潜在作用。
6. 6.
   肠道SCD2缺失影响局部和系统脂质水平
   脂质组学分析显示，2iKO小鼠结肠甘油三酯（TG）显著降低，血浆和肝脏TG也分别减少了27%和30%。肝脏基因表达谱显示，固醇调节元件结合蛋白-1c（Srebp1c）及其下游脂肪生成基因表达下调，同时极低密度脂蛋白（VLDL）组装相关基因Mttp和ApoB表达降低，解释了肝脏和循环脂质减少的原因。
7. 7.
   肠道SCD2缺失不改变HFD喂养的代谢反应
   与1iKO不同，长期高脂饮食喂养并未使2iKO小鼠免于体重增加或代谢功能障碍，且HFD喂养消除了血浆和肝脏TG的差异，表明SCD2在应对脂类营养过剩时并非主要保护因子。
8. 8.
   肠道SCD2活性调节肝脏脂肪生成
   在空腹-蔗糖再喂养（FRF）模型中，2iKO小鼠表现出显著的肝脏保护作用。其肝脏TG积累较对照组减少27%，且Srebp1c及脂肪生成基因（Fas, Acc, Dgat1）表达受到抑制，表明肠道SCD2在碳水化合物过量条件下介导了关键的肠-肝轴信号传导。

综上所述，本研究揭示了肠道SCD2在维持单不饱和脂肪酸稳态和调节肠-肝通讯中的独特作用。尽管SCD2是肠道主要的去饱和酶，但其缺失并未像SCD1那样引发全身性代谢改善，这主要归因于SCD1和CD36的代偿性上调。然而，在特定的碳水化合物过量应激下，SCD2的缺失能通过抑制肝脏脂肪生成发挥代谢益处。这些发现深化了对肠道脂质代谢网络复杂性的理解，并为代谢性疾病的治疗靶点开发提供了新的视角。