被抓现行！Nature新研究显示流感病毒如何抢走宿主的帽子结构

　　

在寒冷季节来临时，流感病毒往往会对我们的健康构成威胁。全球每年有29万至65万人因流感而死亡。

现有的抗病毒药物通常效果不如预期，因为流感病毒会快速变异以逃避药物作用。因此，疫苗也必须每年调整。不过，流感病毒有一个致命弱点可用于治疗，那就是病毒复制机制。

近日，德国马克斯·普朗克多学科研究所等机构的研究人员从分子层面上捕捉到一些重要细节。他们揭示了流感病毒如何与宿主RNA聚合酶相互作用，并窃取宿主RNA的帽子结构供自己使用。

这项突破性的研究成果于3月4日发表在《Nature》杂志上。

流感病毒属于RNA病毒，其基因组由单链RNA组成。像其他病毒一样，流感病毒将其遗传物质偷运到宿主细胞中，并利用宿主的分子资源来产生新的病毒颗粒。

5’端帽子结构对宿主细胞的RNA稳定性和后续翻译至关重要。帽子结构标志着细胞的RNA是“自己人”。如果保护性的帽子结构缺失，免疫系统会将RNA识别为外来且潜在有害物质，从而触发抗病毒反应。

共同通讯作者、马克斯·普朗克学会的Patrick Cramer表示：“多数病毒都拥有自主附加帽子结构的机制，从而使其mRNA不被宿主的免疫系统发现。然而，流感病毒缺乏这种能力。相反，它的聚合酶进化出一种独特的‘帽子抢夺’机制。“

为了让mRNA获得重要的帽子结构，流感病毒的RNA聚合酶（FluPol）会主动出击，从宿主RNA上窃取帽子结构。在此过程中，FluPol与宿主的聚合酶相互作用，但具体机制仍不清楚。

研究团队如今首次揭示了抢帽过程是如何发生的。通过生化实验，他们成功重现了这一过程。他们在各个步骤暂停反应，并利用冷冻电镜呈现了参与该过程的蛋白质结构及其相互作用，其分辨率接近原子级。

共同第一作者、马克斯·普朗克多学科研究所的Alexander Rotsch报告称：“我们发现，抢帽过程主要分为三个步骤。”

第一步，FluPol与人类RNA聚合酶（Pol II）及正在转录的RNA序列结合。此过程需要两种聚合酶调整其结构，以便紧密结合。第二步，FluPol切下宿主RNA的部分片段（包括帽子结构），将其作为病毒基因转录的引物。

在最后一步中，FluPol以病毒基因组RNA为模板延伸抢夺的RNA片段。完成后，病毒mRNA看起来就像宿主的mRNA，既能正常合成病毒蛋白，又可以逃避宿主免疫系统的攻击。

研究人员还表明，除了这两种RNA聚合酶，第三种辅助蛋白DSIF对帽子抢夺至关重要，该蛋白负责调控人类Pol II的活性。

共同通讯作者Christian Dienemann表示：“通过分子层面的观察，我们得以精确解析蛋白质伙伴之间的相互作用，这填补了重大空白，有助于人们了解最常见的病毒如何在人体细胞内复制。”

FluPol对流感病毒的复制至关重要，这使其成为病毒的“阿喀琉斯之踵”。因此，抗流感药物的主要目标之一是阻止FluPol抢夺帽子结构，从而抑制病毒复制。

未来，这种病毒和宿主之间的相互作用可用于新型流感药物的开发，以遏制流感病毒的传播。