近年来，全球糖尿病发病率持续上升，已成为威胁人类健康的主要慢性疾病。根据国际糖尿病联合会（IDF）的数据，2024年全球有超过5.3亿（20-79岁）的成年人患有糖尿病，预计到2030年这一数字将上升至6.4亿[1],[2]
自20世纪40年代初以来，钛合金已被广泛用于外科植入物和骨科器械。Bothe和Leventhal首次证明了商业纯钛的优异生物相容性。由于其低弹性模量、高强度重量比、出色的耐腐蚀性和良好的生物相容性，钛合金被广泛应用于骨科、牙科和心血管支架[3],[4]
在临床植入学中，Ti6Al4V仍然是最常用的主流合金。在一般人群中，它表现出良好的体内生物稳定性，且几乎没有生物安全问题[5]。然而，在糖尿病患者中——尤其是那些血糖控制不佳的患者——Ti6Al4V植入物容易受到氧化应激和持续炎症的高风险微环境的影响，从而显著增加植入物感染、愈合延迟/不愈合和无菌松动的风险[6],[7]。从机制上讲，有三个相互促进的过程：（I）高血糖持续激活AGE–RAGE–NF-κB轴[8]，维持高水平的促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6），使巨噬细胞向M1表型转变，导致顽固的慢性炎症[9]；（II）糖尿病状态降低了一氧化氮（NO）的生物利用度（例如通过eNOS解偶联和增加的氧化应激），并损害内皮前体细胞的迁移和功能，导致VEGF信号传导受损、微血管新生不足和局部灌注不良，从而严重阻碍血管生成和组织修复[10]；（III）在这种炎症/氧化应激丰富的体液环境中（低pH值、次氯酸[HOCl]和增加的ROS），Ti6Al4V表面的TiO?被动膜容易发生局部和点蚀[11]，释放出微量Al/V离子和颗粒，进一步引发细胞氧化应激和促炎反应——形成一个炎症-腐蚀-离子释放的恶性正反馈循环[12]。值得注意的是，即使含有Cr、Mo或Ni的改性钛合金[13],[14],[15],[16]也无法完全中断这一有害的反馈。
这些因素共同作用，损害植入物-骨界面的细胞粘附、成骨分化和矿化，抑制骨再生，最终增加糖尿病患者中Ti6Al4V植入物骨整合失败的风险。此外，Ti6Al4V的一个关键机械限制是其高弹性模量（约110 GPa），远高于人类皮质骨的弹性模量（10-30 GPa），可能导致“应力屏蔽”效应和随后的骨丢失。为了缓解这种机械不匹配，已经开发了弹性模量较低且生物相容性更好的β型钛合金，最近的研究利用先进的增材制造技术优化了其性能[17],[18],[19],[20]。因此，尽管Ti6Al4V在一般人群中表现出良好的生物稳定性，但在糖尿病特有的代谢紊乱和炎症-氧化应激微环境中，其临床性能受到显著限制，这凸显了迫切需要具有抗氧化、免疫调节和促血管生成特性的下一代无Al/V植入材料。
基于上述临床需求和糖尿病患者的病理情况，有必要重新审视现有的材料改性策略。糖尿病微环境的特点是持续升高的活性氧（ROS）引起的慢性炎症以及由于一氧化氮（NO）生物利用度降低导致的血管生成受损。为了改善这些条件下的钛基植入物性能，已在钛合金表面沉积了氮化钛（TiN）涂层，以增加表面硬度并抑制Al/V元素的释放。然而，在复杂的体内磨损和炎症诱导的腐蚀条件下，TiN涂层容易磨损和局部腐蚀；此外，由于其高度稳定的化学结构，即使局部不稳定，氮也仍与钛共价结合，使得转化为具有免疫/血管活性的NO变得不太可能。因此，这种表面改性主要提供了物理屏障，缺乏内在的抗炎或促血管生成功能。
近年来，间隙原子强化为提高钛基材料的性能和功能开辟了新的途径。激光增材制造（LAM）能够在避免二次高温锻造的同时实现快速熔池冷却，从而使C/N/O等小原子占据间隙晶格位点，通过过饱和作用产生显著的间隙强化。在过去五年中，通过这种策略制造的Ti-N-O合金在抗拉强度和耐磨性方面取得了突破性改进[5],[21],[22],[23],[24],[25],[26]。这些材料主要使用氮和氧作为间隙元素，大大减少了潜在具有生物毒性的其他强化金属的添加，从而提高了临床生物安全性的前景。
值得注意的是，在通过PBF-LB制造的Ti-N-O合金中，氮和氧主要以孤立间隙原子的形式存在于六方密排（HCP）晶格中，而不是以TiO?中的键合氧或TiN中的Ti-N键合形式[24]。这种间隙中的O和N表现出大约“6电子”的构型，相对于更稳定的“8电子”状态具有更高的化学反应性。
基于氮原子在间隙强化系统中的高反应性，我们提出以下假设：当植入物表面的TiO?被动膜发生局部不稳定时，间隙原子将向表面迁移，修复受损部位，并与体液成分发生界面反应；这些过程预计将在局部促进NO的生成并抑制炎症，从而调节微环境的氧化还原平衡及相关细胞信号通路。
鉴于在现有传统工艺制造的间隙强化钛合金中，间隙氧在沉淀阶段常常表现出高度反应性的ROS样行为——容易放大ROS相关的级联反应，破坏微环境平衡并阻碍组织修复——在缺乏严格氧控制的条件下采用共间隙O+N强化模式在生物学上并不理想[27],[28],[29]。因此，我们通过实施严格的氧控制优化了制造过程，开发了Ti-N-LOC（一种低氧含量的氮间隙强化钛合金）。这种方法旨在保持机械强度和耐磨性，同时减轻糖尿病相关微环境中的术后氧化应激负担，具有潜在的抗炎和促血管生成效果。
为了验证上述假设，我们系统评估了Ti-N-LOC的机械性能和电化学腐蚀行为，并在其相关的糖尿病模型中检查了其生物学效应和体内生理反应，重点关注NO生成、炎症调节、血管生成和骨生成等方面的结果。
