Nature Chemical Biology：构建CRISPR-Cas基因编辑系统，精确调控蛋白质活性

利用热敏开关，可以通过温度的细微变化精确调控蛋白质活性。这项技术的基础是海德堡大学药学与分子生物技术研究所的研究人员开发的一种新型模块化设计策略。该策略允许将传感结构域整合到各种蛋白质中，而无需考虑其功能或空间结构。这种海德堡大学在热遗传学领域的新方法具有广泛的应用前景，并为精确、无创地控制不同的细胞过程开辟了新的可能性。该方法由Dominik Niopek教授和Jan Mathony博士领导的研究团队开发。

　　

该策略允许将传感结构域整合到各种蛋白质中，而无需考虑其功能或空间结构。这种海德堡大学在热遗传学领域的新方法具有广泛的应用前景，并为精确、无创地控制不同的细胞过程开辟了新的可能性。该方法由Dominik Niopek教授和Jan Mathony博士领导的研究团队开发。

蛋白质是细胞的分子机器。它们调控着几乎所有生命过程，并且其响应具有高度动态性。为了更好地理解这些过程及其时间顺序，科学家需要能够精确且可控地改变单个参数的工具。最合适的蛋白质是那些可以像技术设备一样开启和关闭的蛋白质。在这方面，热敏蛋白开关尤其引人注目，它们能够精确地在时空上调控温度，并能作为信号深入组织或复杂的生物样本中。

此前，对蛋白质进行温度依赖性调控被认为技术难度高且应用范围有限。大多数现有方法只能通过基因表达进行间接调控。海德堡的研究人员解决了这一难题。他们将植物感觉结构域的优化变体整合到天然蛋白质中，从而开发出所谓的变构热敏开关。这些开关能够对人体细胞生理温度范围（37至40摄氏度）内的微小温度变化做出高精度响应。因此，可以通过改变蛋白质活性来精确控制细胞功能。

“我们的目标是使温度成为一种可用于调控蛋白质的多功能刺激因子，”马托尼博士团队的博士生安-索菲·克罗尔解释道。为了验证可行性，研究人员首先利用大肠杆菌对新方法进行了测试和改进。随后，他们将策略应用于哺乳动物细胞，并构建了温度可控的CRISPR-Cas基因编辑系统，该系统的活性可以被精确调控。“利用这些变构热开关，我们能够在不主动干预细胞其他过程的情况下，直接且可逆地控制细胞功能，”药学与分子生物技术研究所药物生物学系主任尼奥佩克教授解释道。

这种新方法的一大特点是其高度模块化。除了最初使用的传感域之外，研究人员还能够将另一种受体模块整合到同样对温度变化做出响应的蛋白质中。因此，海德堡研究人员的模块化设计策略为构建温度控制型蛋白质开关提供了一个通用蓝图。这些开关可以独立于特定蛋白质的功能或空间结构进行整合，从而为无需干预细胞即可精确控制各种细胞过程开辟了新的可能性，实现了非侵入式控制。

“我们希望将热遗传学进一步发展成为一项全面且应用广泛的技术，未来能够仅通过加热就精确调控几乎所有蛋白质。我们现在正处于该领域无限可能的门槛，”青年研究组组长扬·马托尼 (Jan Mathony) 表示。多米尼克·尼奥佩克 (Dominik Niopek) 认为，这些成果为基础研究开辟了新的前景。“它们也预示着未来在生物医学应用方面具有巨大的潜力，”尼奥佩克教授补充道。