基于预训练图与扩散模型的分子三维构象生成方法——PDCG

《Chemistry》：PDCG: A Diffusion Model Guided by Pre-Training for Molecular Conformation Generation Yanchen Liu, Yameng Zheng, Amina Tariq, Xiaofei Nan, Lingbo Qu and Jinshuai Song

　　

研究人员提出一种名为PDCG(Pre-trained graph-embedding assisted Diffusion model for Conformation Generation)的新型神经网络框架，用于从二维(2D)分子图(SMILES字符串/图拓扑)直接生成三维(3D)分子构象(conformation)。该方法结合图神经网络(GNN)预训练模块与去噪扩散概率模型(DDPM)，前者从SMILES提取分子全局嵌入(embedding)以捕获化学先验知识，后者以图特征与坐标Ct-1为条件预测噪声以逐步去噪生成坐标。模型在GEOM-QM9与GEOM-Drugs数据集上训练与测试，采用Coverage(COV-R/P)与Matching(MAT-R/P)基于RMSD评估多样性与准确性。结果表明，PDCG在Recall指标(COV-R, MAT-R)上超越GeoDiff等基线，GEOM-QM9上COV-R达0.934、MAT-R 0.188 ?；GEOM-Drugs上COV-R 0.929、MAT-R 0.712 ?。Precision指标略低于引入多表征学习(MRL)预训练的GeoMol+MRL。下游任务验证显示，PDCG生成构象用于SphereNet预测U0、U、H、G等量子化学性质的平均绝对误差(MAE)接近DFT优化结构且优于RDKit。研究表明引入2D图预训练可有效辅助扩散过程生成高质量、大尺度药物分子构象。

论文解读：PDCG——基于预训练图嵌入辅助扩散模型的分子三维构象生成

一、研究背景与立项依据

分子三维(3D)构象(Conformation)的准确性直接影响虚拟筛选、分子对接及量子化学性质预测等计算化学应用。传统构象生成依赖分子力学力场(如RDKit的ETKDG算法)结合系统性或随机搜索，但在处理柔性大分子和多构象分布时易陷入局部极小值且采样效率低。近年来几何深度学习(Geometric Deep Learning)被引入该领域，已有方法包括变自编码器(ConfVAE)、图正常izing流(ConfGF、EC-Conf)及扩散模型(GeoDiff)。然而现有方法仍面临两大瓶颈：一是纯3D扩散模型缺乏对化学键类型、环系约束等二维拓扑信息的充分利用，导致生成精度不足；二是单纯增大扩散步数引入累积误差。为此，研究人员开展本研究，提出融合2D分子图预训练与3D扩散生成的混合框架PDCG(Pre-trained graph-embedding assisted Diffusion model for Conformation Generation)，旨在兼顾构象空间覆盖率(Recall)与几何保真度(Precision)，并验证其在小分子与大尺度类药物分子上的优越性。该论文发表于《Chemistry》。

二、关键技术方法概述

研究人员采用两阶段架构：(1)预训练模块：基于GEOM数据集SMILES字符串构建2D分子图，使用图神经网络(GNN)编码器进行节点与图级表示学习，获取含化学先验知识的全局嵌入向量；(2)扩散生成模块：以分子图特征及预训练嵌入为条件，以去噪扩散概率模型(DDPM)反向迭代去噪生成原子坐标，初始分布设为标准高斯，前向过程加噪至C^T，反向过程由μ_θ(G, C^t, t)预测去噪均值。实验在GEOM-QM9(小分子)与GEOM-Drugs(大环药物分子)数据集进行，GEOM-QM9最优扩散步T=5000、GEOM-Drugs最优T=10000；Adam优化器(lr=0.001, batch=64)；全局编码器6层卷积、局域编码器4层卷积(hidden dim=128)；噪声调度β₁=1×10^-7, β_T=0.002；截断半径10 ?。评估指标为基于RMSD的COV(COV-R召回/COV-P精确)与MAT(MAT-R/MAT-P)，下游验证采用SphereNet预测热力学性质(U₀, U, H, G等)并以MAE衡量。

三、研究结果

3.1 The Performance with Different Diffusion Steps

研究人员在GEOM-QM9上测试T=3000/5000/7000/10000，发现T=5000时COV-R与MAT-R最优，过多步数因累积预测误差致性能下降故定为QM9最佳；在GEOM-Drugs上测试T=6000/8000/10000/12000，T=10000综合表现最佳(平衡Recall与Precision)，高于GeoDiff固定使用的5000步，确定为Drugs集最优。

3.2 Comparison with Baseline Methods

在GEOM-QM9上，PDCG的COV-R=0.934、MAT-R=0.188 ?超越所有基线(含标准Diffusion的0.919/0.194 ?)，表明更优构象空间覆盖；COV-P=0.752、MAT-P=0.369 ?次于GeoMol+MRL(0.837/0.310 ?)，说明预训练表征学习可进一步提升精确度。在更复杂的GEOM-Drugs上，PDCG获COV-R=0.929、MAT-R=0.712 ?(超基线Diffusion 0.916/0.770 ?)及COV-P=0.766、MAT-P=0.945 ?(全模型最高Precision)，证明本方法对大分子柔性体系具明显优势——扩散保障多样性，预训练注入几何先验保精度。

3.3 RMSD of Conformation Generation

RMSD分析显示：原子位置RMSD随重原子数增加(单原子0.2 ?→9原子2.1 ?)且离散度扩大，表明分子尺寸主导构象柔性；RMSD与环数关联弱(中位数稳于1.5–2.0 ?)，环系限制构象偏差。键长RMSD随重原子数微增(0.07→0.10 ?)，随环数增多减小(无环0.11 ?→七环0.06 ?)，反映环张力致键缩短。键角RMSD随重原子数呈非线性变化(单原子12°→中小分子3–5°→九原子10°)，随环数增加(无环6°→五环15°后平台)且IQR扩大，说明多环诱导角畸变。综上重原子数是几何偏差主因，环系起约束补偿作用。

3.4 Properties Prediction by SphereNet

以SphereNet对PDCG生成构象预测U₀(原子化能)、U(内能)、H(焓)、G(吉布斯自由能)、α(极化率)、μ(偶极矩)等性质，MAE接近DFT参考构象且多数性质优于RDKit生成构象，尤其能量相关标签(U₀, U, H, G)误差显著降低，证实PDCG构象可用于提升下游量子化学属性预测精度。

四、讨论与结论

研究人员指出PDCG通过2D图预训练提取SMILES-derived嵌入弥补纯3D扩散缺乏化学先验之不足，扩散过程保证构象空间广泛采样。QM9与Drugs基准测试表明该方法在Recall向度达SOTA，大分子上Precision亦最优，且生成构象的下游性质预测精度逼近高精度量子化学优化结果。与需MRL预训练的GeoMol相比，PDCG无需额外多表征对齐即可获良好综合性能，且扩散框架具进一步扩展条件生成之潜力。局限在于Precision略逊于GeoMol+MRL，未来拟引入条件生成机制针对特定性质定向采样及改进多构象精确生成能力。

综上所述，PDCG为从2D分子图高效生成高质量3D构象提供了新范式，是替代部分DFT优化、支撑虚拟筛选与功能材料设计的有力工具。