综述：光动力疗法的进展：光敏剂、生物学机制与人工智能驱动的创新

《Chemistry》：Advances in Photodynamic Therapy: Photosensitizers, Biological Mechanisms, and Artificial Intelligence-Driven Innovation Jadwiga Inglot, Dorota Bartusik-Aebisher, Katarzyna Bania, Klaudia Dynarowicz and David Aebisher

　　

光动力疗法（PDT）是一种微创治疗方式，结合光敏剂、适当波长的光和分子氧，产生细胞毒性活性氧（ROS）以实现选择性组织破坏。近几十年来，PDT已从早期的卟啉基系统发展到先进的第三代光敏剂，整合了纳米技术、靶向配体和可激活设计，显著提高了肿瘤选择性、药代动力学和治疗效果。本文深入探讨了PDT的基本原理，包括光敏剂、光递送系统和氧气动力学的作用，以及由此产生的生物学效应，如直接肿瘤细胞死亡、血管关闭和免疫激活。讨论了在肿瘤学、皮肤病学、眼科学和抗菌治疗中的临床应用，强调了既定的和新兴的适应症。此外，该综述批判性地审视了应用于PDT的机器学习（ML）和深度学习（DL）的最新进展，包括治疗计划、剂量测定优化、光敏剂和纳米颗粒设计、实时治疗监测和结果预测。通过整合基于物理的建模、多模态成像和人工智能驱动的方法，PDT正转向自适应、个性化的光医学。本研究概述了当前的挑战、未来的研究方向以及基于AI的PDT系统的转化潜力，强调了它们在提高精准度、可重复性和临床结果方面的作用。

**1. 引言**
光动力疗法（PDT）是一种利用光激活化学反应选择性破坏组织的创新治疗。需要三个组分：光敏剂、光源和氧气。光激活后，光敏剂被激发，将能量传递给周围氧分子，产生活性氧（ROS），主要是单线态氧（¹O₂），诱导局部细胞毒性效应和组织破坏。第一代卟啉基光敏剂存在皮肤光敏性延长、组织选择性不佳和在治疗窗口内吸收弱等局限，但为后续创新奠定了基础。当代PDT包括第二代和第三代光敏剂，具有改善的光物理性质、药代动力学和肿瘤选择性，临床范围已扩展到肿瘤学、眼科学和抗菌治疗。临床实施面临限制：皮肤光敏性、治疗疼痛、水肿、红斑以及光穿透深度有限、肿瘤缺氧导致ROS生成减少和光敏剂分布不均。光化学生成单线态氧是PDT疗效核心，效率取决于光敏剂性质、局部氧浓度、光通量率和组织光学特性。PDT通过直接杀死肿瘤细胞、破坏肿瘤相关血管和激活免疫系统发挥作用。仍需应对光穿透、氧消耗和患者反应差异等挑战。

**2. PDT的基石**
**2.1 光敏剂**
光敏剂（PSs）是核心，作为光激活分子产生ROS选择性破坏恶性细胞。第二代和第三代光敏剂在近红外（NIR）区域吸收增强、量子产率更高、细胞内靶向更精确。纳米技术增强PS性能，克服细胞耐药机制。定量光物理参数（如单线态氧量子产率Φ_Δ）用于比较光敏剂。临床剂量因适应症而异：全身性Photofrin^?（2 mg/kg，200–300 J/cm² at 630 nm）用于食管癌，局部5-氨基乙酰丙酸（ALA）（10–20%，37 J/cm² at 635 nm）用于光线性角化病。纳米载体改善递送并保护PS免受酶降解。无机纳米颗粒（如金、硅）在临床前研究中显著提高肿瘤积累和细胞毒性。量子点作为纳米光子工具，实现更深组织穿透。PS的亚细胞定位影响治疗结果。电穿孔辅助PDT增强细胞膜通透性，提高细胞内PS浓度。
**2.1.1 先进递送机制：纳米载体和可激活光敏剂**
纳米载体通过增强渗透和滞留（EPR）效应改变PS生物分布，肿瘤与正常组织浓度比达5:1至20:1。表面功能化（如抗体、肽）进一步提高特异性。可激活光敏剂在遇到肿瘤特异性触发物（如酸性pH、谷胱甘肽、酶）前保持淬灭状态，激活后荧光增加10–100倍，单线态氧生成选择性发生在肿瘤微环境，将脱靶光毒性降低>90%。
**2.1.2 光物理性能的结构决定因素**
重原子效应（如Br、I、Pt）增强自旋-轨道耦合，提高系间窜越（ISC）和单线态氧量子产率（Φ_Δ）2–5倍。大环对称性和π共轭的调控使吸收谱红移至近红外（650–800 nm），摩尔消光系数高（ε > 10⁵ M^-1 cm^-1）。靶向配体缀合改变亲水性和细胞摄取，但可能影响光物理参数。增溶基团（如磺酸基、羧基、聚乙二醇（PEG）链）改善水溶性并抑制聚集，提高Φ_Δ。
**2.1.3 二氢卟吩e6和基于二氢卟吩的光敏剂**
二氢卟吩e6（Ce6）及其衍生物作为第二代光敏剂，在660–670 nm有强吸收，单线态氧量子产率（Φ_Δ ≈ 0.6–0.7）。羧基便于化学修饰，与配体、聚合物和纳米颗粒缀合。临床配方如Laserphyrin^?（talaporfin sodium）和Foscan^?（temoporfin）已获批用于脑癌、食管癌和头颈癌。在纳米医学中，Ce6广泛整合到脂质体、聚合物和硅基载体中，提高肿瘤积累并降低全身光敏性。
**2.2 光**
PDT中光作为精准外部触发器，最佳波长范围为630–800 nm（红到NIR），平衡组织穿透与PS激活。标准剂量学参数：通量率50–200 mW/cm²，总通量50–300 J/cm²。光递送系统分类：浅表皮肤病学用LED面板和广谱灯；间质和内窥镜肿瘤学用二极管激光（630–690 nm）配合光纤扩散器；日光PDT用于皮肤病学。光源技术进步（从广谱灯到LED和二极管激光）提高了波长选择和组织穿透精度。光剂量学需平衡通量和氧消耗，分次或低通量率照明可维持氧可用性。日光PDT提供低强度连续照射，减少疼痛。
**2.3 分子氧**
分子氧作为生成细胞毒性ROS（特别是单线态氧¹O₂）的底物。PS经光激发后经历ISC到三线态，与分子氧通过II型光反应产生单线态氧。单线态氧氧化脂质、蛋白质和核酸，触发凋亡、坏死或自噬。氧是PDT疗效的限制因素。I型光敏剂通过电子转移产生超氧阴离子（O₂^•?）、羟基自由基（^•OH）和过氧化氢（H₂O₂），在低氧张力下有效。肿瘤缺氧（pO₂ < 10 mmHg）导致ROS生成减少，限制治疗效果。氧扩散和消耗在光化学反应中形成瞬时缺氧区，影响损伤空间范围。

**3. PDT的生物学效应**
PDT生物学效应源于ROS氧化细胞大分子和细胞器。根据ROS剂量和PS位置，可触发凋亡、坏死、自噬和铁死亡。PS亚细胞定位决定主要细胞死亡模式：线粒体定位促进凋亡，溶酶体或内质网靶向促进自噬或副凋亡，高剂量PDT导致坏死。PDT还引起血管损伤和微血管停滞，导致肿瘤缺血。血管效应呈剂量依赖性双相反应：初期血管收缩和血流减少，随后血管渗漏和血栓形成。此外，PDT调节先天性和适应性免疫系统，释放促炎细胞因子，募集巨噬细胞和中性粒细胞，激活树突状细胞和细胞毒性T淋巴细胞。低剂量PDT通过损伤相关分子模式（DAMPs）和热休克蛋白启动抗肿瘤免疫。免疫原性细胞死亡（ICD）特征包括钙网蛋白暴露、ATP释放和HMGB1分泌，可产生持久全身免疫和远隔效应。

**4. PDT的应用**
PDT已获临床批准用于特定食管癌和非小细胞肺癌，研究性应用包括脑癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌。临床试验证明PDT对早期肿瘤（如巴雷特食管伴高度不典型增生和浅表基底细胞癌）有治愈潜力。皮肤科中，PDT对非黑色素瘤皮肤癌和癌前病变成功率高，12个月完全清除率优于冷冻疗法（82% vs 68%），与5-氟尿嘧啶相当（78% vs 80%）。眼科中，Verteporfin-PDT用于年龄相关性黄斑变性的特定新生血管病变。抗菌PDT（aPDT）作为抗生素的辅助手段，针对耐药菌和生物膜感染。近期进展聚焦于通过纳米颗粒递送、近红外可激活系统和联合治疗提高选择性和治疗深度。

**5. 学习算法：技术与进展**
**5.1 机器学习**
机器学习（ML）方法用于优化PDT中多个相互作用参数（光敏剂分布、组织光学特性、光剂量学、氧和解剖结构）。常见任务包括：光学特性恢复（输入：漫反射光谱；输出：吸收系数μ_a和约化散射系数μ′_s）、光敏剂定量和光漂白监测、剂量学预测和通量映射、治疗结果预测（响应分类/回归）、细胞响应分析。监督ML模型（多层神经网络、卷积架构和集成方法）实现从光谱到组织特性的直接映射，比传统迭代反演更快速、更鲁棒。挑战包括数据集规模小、缺乏外部验证、可解释性不足和临床工作流整合困难。推荐三层验证策略：合成基准测试、多中心体模和离体研究、前瞻性临床试点。
**5.2 深度学习**
深度学习（DL）加速了反问题求解、标准化分析和支持个性化自适应剂量学。应用包括：细胞分割和响应分析（如Cellpose）、治疗结果预测（如DeepPDT-Net用于中心性浆液性脉络膜视网膜病变，准确率88.0%）、光学特性恢复、光敏剂定量、实时剂量学和自适应控制。DL优势：高通量、对噪声和异质性的鲁棒性、预测能力、减少观察者偏差。挑战：数据集有限、缺乏外部验证和前瞻性数据、与物理模型整合不足、监管和流程障碍。证据水平：细胞分析为临床前，结果预测为回顾性单中心，光学特性恢复为基于体模/临床前，实时剂量学为临床前/早期临床原型。

**6. 学习算法在PDT中的应用**
**6.1 增强探针、优化组织光学和治疗计划**
下一代光敏剂旨在最大化肿瘤特异性和ROS产率，包括靶向配体、细胞器导向构建体和刺激可激活探针（响应谷胱甘肽、酶、pH）。可激活探针在肿瘤微环境中荧光开启和单线态氧生成增强，结合成像和治疗。红色和NIR激活波长利于更深穿透。光分布预测依赖组织光学特性（μ_a、μ′_s、各向异性因子g），蒙特卡洛（MC）方法是模拟光子传输的金标准。治疗计划系统使用患者特定解剖重建生成三维通量和光化学剂量分布。多种剂量学模型（从光通量处方到含氧动力学综合模型）用于优化。验证路径：合成/MC基准测试、多中心体模和离体验证、前瞻性临床试点。挑战：数据稀缺、跨临床环境泛化性差、缺乏前瞻性验证。

**6.2 AI驱动的光敏剂开发与设计**
有效光敏剂分子设计标准：（1）治疗窗口吸收（红/NIR 650–900 nm）；（2）高ISC或三线态产率；（3）低暗毒性和合适药代动力学；（4）光稳定性和化学可处理性。ML模型通过结构-性质关系预测光物理参数（吸收最大值、量子产率、ISC代理）。AI工作流整合分子表示、密度泛函理论（DFT）描述符、实验数据和监督ML或深度学习图模型。主动学习（AL）循环耦合预测、不确定性量化和靶向合成。混合方法结合量子力学（QM）描述符和ML。最新进展：AI发现新型NIR吸收I型光敏剂候选物，ML辅助筛选芳族四吡咯和花菁基结构。挑战：高质量数据集有限，生物学终点预测滞后，可合成性问题。验证：通过分层基准（硅内、体模、多中心实验、前瞻性临床前/临床）。

**6.3 AI在纳米颗粒设计和药物递送系统中的角色**
纳米颗粒（NP）克服PS限制（溶解度、聚集、肿瘤积累不足），通过EPR效应促进积累，但人类肿瘤中EPR高度可变。挑战：纳米-生物相互作用不可预测、长期生物相容性未明、免疫原性、监管障碍。AI和ML方法系统性探索设计空间，同时优化多个参数。例如，TuNa-AI平台生成和评估超过1200种纳米颗粒配方。ML模型预测蛋白冠形成、免疫识别、生物分布。PDT特定AI机会包括优化NP-PS系统、设计上转换纳米颗粒（UCNPs）、模拟NP在组织中的分布。翻译和安全性考虑：免疫毒性、蛋白冠形成、良好生产规范（GMP）和规模化挑战。监管要求：组合产品法规和作为医疗器械的AI/ML需要可解释性、稳健验证和上市后监测。实践建议：早期纳入免疫毒性筛选、采用标准化表征协议、与监管机构早期接触、开发失败感知模型、计划真实世界验证。

**6.4 监测治疗反应**
AI算法将荧光信号转换为精确诊断图，卷积神经网络（如U-Net）自动分割肿瘤边缘，光谱分离网络消除组织自荧光。监测PS荧光和光漂白提供局部浓度和光化学活性的实时指标。漫反射光谱（DRS）量化组织吸收和散射，校正荧光信号，估计血红蛋白氧合和血容量。直接检测¹O₂（~1270 nm发光）在体内仅有少数专业组实现。拉曼光谱和表面增强拉曼散射（SERS）提供治疗后生化变化信息。功能MRI（DCE-MRI、DW-MRI）评估全肿瘤血管通透性和细胞性。PET评估代谢活性和微环境特征。光声成像结合光学对比度和超声分辨率，映射PS分布和氧合。多模态监测结合实时光学剂量学与功能成像和分子读数，实现剂量调整和个体化。

**6.5 预测治疗结果**
宏观单线态氧显式剂量学（SOED）和ROS模型计算反应的单线态氧浓度[¹O₂]_rx，与肿瘤控制相关性优于通量或PS剂量。PS荧光和光漂白作为实时指标，但需光学特性校正。DRS联合荧光改善预测。功能成像（DCE-MRI、DW-MRI、PET）提供全肿瘤评估。光声成像映射氧合和PS分布。分子生物标志物（如谷胱甘肽、铁螯合酶表达）提供补充信息。ML整合异构数据流（临床、成像、光学、分子、模型剂量学）生成预测算法，如DeepPDT-Net预测PDT结果，ML实时检索患者特异性光学特性并调整剂量学，ML分类响应者与非响应者。

**7. 未来研究方向**
**7.1 多模态成像与数据融合的整合**
单一成像技术无法同时捕捉PS浓度、光剂量和氧可用性。光学荧光（高灵敏度但毫米级穿透）、DRS（浅表，~1–2 mm）、光声成像（PAI，~1–3 cm）、MRI/PET（全器官但缺乏光化学读数）。多模态融合弥补不足，生成更丰富的图像用于剂量学和响应预测。未来方向包括实时自适应治疗、多模态治疗诊断试剂、标准数据集、物理信息建模和简化临床工作流。
**7.2 实时自适应PDT系统**
固定治疗方案无法动态调整氧消耗、光漂白和组织运动。实时自适应系统通过监测和响应这些变化，提高肿瘤控制和降低毒性。荧光监测结合漫反射校正提供高时间分辨率读数，但穿透深度有限（<2 mm）。直接¹O₂检测在临床前研究中接近实时，但临床检测仍实验性。光声成像提供氧动力学空间图。植入式纤维或多通道传感器实现腔内或实体肿瘤的多点位监测。需要改进传感技术、混合控制算法（物理模型+ML）和确定数据集。运行ML在PDT中需考虑边缘GPU低延迟（<500 ms）和便携性，以及硬件限制（内存、功率、灭菌要求）。

**8. 转化和实际障碍**
**8.1 成本和报销障碍**
先进光敏剂合成复杂增加成本，专门光递送系统资本投资高（先进激光系统超$100,000），现行报销模式低估现代PDT复杂性，阻碍投资。
**8.2 后勤和基础设施挑战**
需要避光存储、专用治疗室、精确的药物-光时序协调。专有光系统维护需专业技术支持，在资源有限环境可能不可得。
**8.3 可及性和公平性考虑**
地理差异显著，先进系统集中在城市学术中心。专业培训要求高，患者面临多次就诊、交通费用和自付费用。全球健康背景下，电力不稳和冷藏不足限制实施。
**8.4 改善可及性的途径**
开发简化集成系统、倡导更新报销结构、建立远程医疗培训项目、设计适用于多样临床环境的稳健低成本设备。

**9. 结论**
PDT已发展为结合光化学、光递送和肿瘤生物学的多功能微创治疗。光敏剂设计（第二代、第三代系统）增强了特异性和疗效。PDT通过直接肿瘤细胞破坏、血管损伤和免疫激活发挥治疗作用。挑战包括光穿透、氧依赖、分布不均和患者变异。ML和DL的整合提供优化剂量学、实时监测、结果预测和加速PS及NP设计的强大方案。AI、多模态成像和物理建模的融合推动PDT向自适应个性化治疗策略发展，使其成为现代光医学中日益精准和可转化的治疗平台。