《Chemistry》：Machine Learning and Approximated Estimation Approaches for Process Design in Drug Synthesis
Andrea Repetto,
Gianguido Ramis and
Ilenia Rossetti
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在有机合成中，用于生产活性药物成分（APIs）的连续流技术（continuous-flow technologies）如今应用越来越广泛。计算机模拟过程设计（in-silico process design）是一种能够支持有机合成在放大和工艺开发领域的强大工具
在有机合成中，用于生产活性药物成分（APIs）的连续流技术（continuous-flow technologies）如今应用越来越广泛。计算机模拟过程设计（in-silico process design）是一种能够支持有机合成在放大和工艺开发领域的强大工具。过程设计的可行性和可靠性取决于一个明确定义的化学反应动力学方案（chemical reaction kinetic scheme）的可用性，这些信息通常来自专门收集的实验数据集。后一种方法耗时且资源需求大。研究人员提出了不同的可能性，根据数据集的性质、丰富度和结构，采用不同的方法，利用广泛可用的探索性实验数据。通过应用不同的计算方法，借助内置实验数据库，对一些有趣的有机反应的动力学参数（即反应级数、动力学常数和活化能）进行了近似估计。首先考虑了用于动力学参数估计的线性与非线性回归分析（linear and non-linear regression analysis）的数值代数方法（numerical algebra approach），并将其与奥司他韦（oseltamivir）合成的数据库信息相关联。通过应用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法进行反应级数估计，将贝叶斯统计（Bayesian statistic）应用于布洛芬（ibuprofen）案例。最后，将机器学习（ML）方法应用于罗利普兰（Rolipram）和普瑞巴林（Pregabalin）案例研究。研究人员利用内部开发的T-ReX实验动力学常数数据库，应用k-最近邻算法（k-Nearest neighbor algorithm）进行分类和正则表达式模式识别（regular expression pattern recognition）。讨论了三种方法的优点和局限性。
在药物合成领域，连续流技术（continuous-flow technologies）日益普及，但过程设计（process design）的可行性高度依赖于精确的动力学参数（kinetic parameters），而这些参数通常需要专门设计的实验数据集，耗时且资源密集。现有文献中大量探索性实验数据虽丰富，却因结构不匹配（如数据多为高转化率、缺乏动力学控制验证）而难以直接用于过程设计。因此，研究人员旨在探索利用现有文献数据，通过不同计算策略进行动力学参数近似估计，以支持初步过程设计并节省实验资源。该研究发表在《Chemistry》。
研究人员开展了以下研究：针对奥司他韦（oseltamivir）的叠氮化步骤，采用数值代数方法（线性/非线性回归）从文献转化率数据中提取动力学参数；针对布洛芬（ibuprofen）的Friedel-Crafts酰化反应，应用贝叶斯统计（Bayesian statistics）结合马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法估计反应级数；针对罗利普兰（Rolipram）和普瑞巴林（Pregabalin）的共享反应（如Knoevenagel、Michael加成等），构建了结构化T-ReX动力学常数数据库，并采用k-最近邻算法（k-NN）和正则表达式（regular expression）进行分子分类与动力学常数预测。研究得出以下结论：数值回归与贝叶斯方法受限于数据集质量（如高转化率、小样本），导致参数不可识别或物理意义不合理；而机器学习（ML）方法结合结构化数据库，能有效预测动力学常数范围，具有初步过程设计潜力。该研究的重要意义在于揭示了数据驱动动力学建模的主要瓶颈是数据工程问题，而非计算工具，并强调了有机合成与过程系统工程早期整合的必要性。
主要关键的技术方法包括三种：数值代数方法，对奥司他韦叠氮化步骤的文献转化率数据（来自连续流合成图）进行线性/非线性回归；贝叶斯统计方法，对布洛芬案例的文献数据（来自Friedel-Crafts酰化反应）应用MCMC进行反应级数估计；机器学习方法，利用内部构建的T-ReX数据库（基于Herbert Mayr数据库，包含500余条动力学常数，涵盖罗利普兰和普瑞巴林合成中的相关反应），采用k-NN算法和正则表达式进行分子分类与动力学常数预测。
研究结果总结如下：
3.1 数值代数方法：通过线性/非线性回归分析奥司他韦叠氮化步骤的文献数据，发现回归矩阵病态（条件数极高），迭代算法常不收敛，导致活化能出现负值且物理意义不合理。经数据筛选（排除极端条件数点）后虽得到正活化能，但不确定性仍大。研究表明，该数据集因高转化率点过多、缺乏动力学控制验证，不适合直接用于动力学参数提取。
3.2 贝叶斯统计：对布洛芬案例应用MCMC进行一维边缘后验密度分析，发现后验概率值极低（≤10
-2），参数不可识别。即使扩大搜索区间，曲线形状仍不规则，表明数据量不足和质量较低导致统计推断失效。该分析诊断性地揭示了数据集的信息含量不足。
3.3 人工智能与机器学习：通过主成分分析（PCA）处理T-ReX数据库，前两个主成分解释83.9%方差，表明动力学参数和反应性参数主导数据结构。应用k-NN算法（k=3）对分子进行分类，结合正则表达式识别SMILES模式中的特征官能团，成功将新分子归类为亲电体或亲核体，并预测其动力学常数范围。基准验证表明该方法有效，可用于初步过程设计中的快速筛选。
讨论部分指出，三种方法均受限于原始数据集的非动力学设计特性。数值回归和贝叶斯方法在高转化率、小样本条件下表现不佳，而机器学习通过结构化数据库和模式识别展现出更好的预测能力。研究结论翻译如下：本研究证明，数据驱动动力学建模的主要瓶颈并非计算工具缺乏，而是典型文献数据集的结构性不足。线性和非线性回归以及贝叶斯推断在应用于高转化率、非动力学导向的实验数据时，揭示了病态条件和参数不可识别性问题。这些并非方法失败，而是定量证明了合成优化数据与过程设计需求之间的不匹配。相比之下，结构化的T-ReX数据库及其与机器学习技术的整合，展示了将分散的化学知识转化为可行动力学估计的可行路径。本研究的比较分析将数据驱动动力学重新定义为数据工程和认知对齐问题，强调可靠的过程相关建模必须始于适当结构化的实验信息。因此，本工作的贡献是方法论和概念性的：它澄清了当前方法的边界，同时勾勒了有机合成与过程系统工程之间更稳健整合的方向，应尽早进行以排除不可行路线并加速药物开发。
