综述：超越血压：肾素-血管紧张素系统作为病理性瘢痕形成的创新驱动因素与治疗靶点

《Frontiers in Pharmacology》：Beyond blood pressure: the renin-angiotensin system as an innovative driver and therapeutic target in pathological scarring

本综述深入探讨了局部皮肤肾素-血管紧张素系统（RAS）在病理性瘢痕（如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩）形成中的核心驱动作用。文章系统总结了促纤维化的血管紧张素II/血管紧张素II 1型受体（Ang II/AT1R）轴如何通过促进成纤维细胞增殖、炎症和过度细胞外基质（ECM）沉积来驱动瘢痕形成，并阐述了其与TGF-β/Smad、TAK1等通路的交互作用。同时，重点评述了靶向该通路的RAS抑制剂（ACEIs和ARBs），特别是局部制剂的显著治疗潜力及最新进展，为瘢痕管理提供了创新的机制见解和治疗策略。

　　

在皮肤伤痕愈合的复杂舞台上，一场超出我们传统认知的分子大戏正在上演。长久以来，肾素-血管紧张素系统（RAS）被熟知为调节血压和体液平衡的全身性激素系统。然而，近年来的研究揭示，在皮肤局部也存在一个功能完整的RAS，它不仅是血压的“调节器”，更是驱动病理性瘢痕（包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩）形成的关键“发动机”。病理性瘢痕给患者带来了瘙痒、疼痛、挛缩和外观受损等多重负担，而现有治疗手段效果有限且复发率高。因此，探寻新的发病机制和治疗靶点至关重要。

局部皮肤RAS：从循环系统到纤维化前线

经典的全身性RAS始于肝脏产生的血管紧张素原，经肾酶作用生成血管紧张素I（Ang I），再通过血管紧张素转换酶（ACE）转化为具有生物活性的血管紧张素II（Ang II）。Ang II主要通过两种受体亚型发挥作用：血管紧张素II 1型受体（AT₁R）和2型受体（AT₂R）。其中，AT₁R信号通路具有强烈的促纤维化和促炎特性，而AT₂R的激活则通常产生抗纤维化、抗炎和血管舒张的相反效应。

在皮肤中，角质形成细胞、成纤维细胞和免疫细胞等均能表达RAS的各个组分，形成一个独立于循环系统的局部自分泌、旁分泌和胞内分泌网络。研究发现，在病理性瘢痕组织中，Ang II、ACE、AT₁R和AT₂R的表达均显著高于正常皮肤。尤为关键的是，Ang II/AT₁R信号在瘢痕中过度激活，驱动成纤维细胞活化，促进I型和III型胶原合成，并维持慢性炎症状态；与此同时，具有保护作用的AT₂R表达却相对减少。这种“油门踩到底，刹车却失灵”的失衡状态，极大地推动了纤维化进程。研究团队还有一项独特发现：瘢痕形成过程中的ACE具有双重来源，既来自骨髓来源的炎症细胞（如巨噬细胞），也来自皮肤常驻细胞（如成纤维细胞），两者共同放大了局部的Ang II生成。

RAS驱动的纤维化信号网络：多通路协同作战

Ang II/AT_{1信号是如何具体驱动瘢痕形成的呢？它编织了一张复杂的纤维化信号网络。}

首先是经典的转化生长因子-β（TGF-β）/Smad通路。Ang II与AT₁R结合后，会促进活性氧（ROS）的产生，进而激活潜伏的TGF-β1。活化的TGF-β1使Smad2/3磷酸化，形成的Smad复合物转运入核，启动胶原蛋白I/III、纤维连接蛋白等促纤维化基因的转录，最终导致细胞外基质（ECM）过度累积和瘢痕增生。

不仅如此，Ang II/AT₁R还激活非经典的转化生长因子-β-活化激酶1（TAK1）通路。TAK1进而激活下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员和核因子κB（NF-κB），放大成纤维细胞增殖和炎症因子释放。这些非经典通路与Smad信号协同作用，共同强化成纤维细胞的促纤维化表型。

RAS的触角还与其他关键的纤维化通路交织。例如，它可激活蛋白激酶B（Akt）通路促进细胞存活和胶原产生；与Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路存在交互，影响成纤维细胞分化。此外，机械应力相关的Hippo通路效应分子YAP/TAZ也可能与RAS信号串扰，尤其在受张力影响的瘢痕中。这些相互作用使得RAS成为纤维化信号网络中的一个核心枢纽。

炎症与氧化应激：为纤维化“火上浇油”

病理性瘢痕的病理不仅是纤维化，也伴随着慢性炎症。Ang II通过AT₁R信号，招募并使巨噬细胞极化为促纤维化的M2表型，这些巨噬细胞分泌更多的TGF-β1和血小板衍生生长因子，形成一个正反馈循环。同时，肥大细胞、淋巴细胞等也被招募，共同维持炎症微环境。

在分子层面，Ang II诱导的NF-κB和信号转导与转录激活因子3（STAT3）激活，加强了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的表达。更重要的是，Ang II刺激产生的ROS，直接激活了潜伏的TGF-β，从而在氧化应激和促纤维化信号之间建立了直接联系。炎症、氧化应激与纤维化之间由此形成一个恶性循环，成为瘢痕持续进展的核心。

靶向RAS的治疗策略：从降压药到抗瘢痕新星

鉴于RAS在瘢痕形成中的核心作用，靶向抑制该通路自然成为治疗新策略。目前主要围绕抑制Ang II生成（ACEIs）或阻断其与AT₁R结合（ARBs）展开。

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  全身给药：老药新用的启示
  临床上，长期口服ACEIs（如依那普利）或ARBs（如氯沙坦、缬沙坦）的高血压患者，被发现术后瘢痕质量更好，温哥华瘢痕量表（VSS）评分更低，胶原排列更有序。这为这些经典降压药的“老药新用”提供了临床线索。然而，全身给药可能引起低血压、咳嗽、高钾血症等副作用，限制了其在非高血压人群（尤其是年轻患者）中的广泛应用。
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  局部制剂：安全高效的未来方向
  为了避免全身副作用，局部给药成为研究热点。氯沙坦、雷米普利等外用乳膏已在动物模型中显示出减少瘢痕增生的效果。更先进的递送系统正在被开发，例如负载氯沙坦的微针贴片，能够实现靶向真皮层递送，在兔耳增生性瘢痕模型中显著降低瘢痕厚度和胶原密度。此外，将ARBs与壳聚糖、积雪草苷等植物成分结合的外用复方制剂，或将其装载于海藻酸盐水凝胶中，都显示出协同抗纤维化潜力。

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  组合与下一代策略
  未来的策略趋向于联合治疗。例如，将RAS抑制剂与常规疗法（硅酮敷料、皮质类固醇注射、激光）联合，或与靶向Wnt、Hippo等互补通路的药物联用，以期增强疗效、降低复发。此外，激活具有抗纤维化保护作用的ACE2/Ang-(1–7)/Mas受体轴，为重新平衡局部RAS提供了新思路。表观遗传调控（如非编码RNA、组蛋白修饰）与RAS的相互作用也正在被探索，可能为实现更持久的抗纤维化效果开辟新途径。

挑战与未来：从机制走向临床的征途

尽管靶向RAS治疗瘢痕的前景广阔，但其临床转化仍面临挑战。目前缺乏大规模、高质量的随机对照试验（RCT）提供高级别证据；患者存在个体差异（如ACE基因多态性），需要精准医学策略；传统外用乳膏存在透皮吸收效率低的问题。

展望未来，推动该领域发展需要多管齐下：开展设计严谨的临床试验验证局部制剂的疗效与安全性；利用单细胞RNA测序等技术深入解析瘢痕组织中RAS的细胞异质性；开发微针、纳米粒、水凝胶等先进递送系统以优化局部给药；结合生物标志物和遗传学信息实现患者分层和个性化治疗。

结语

总而言之，局部皮肤RAS已成为病理性瘢痕形成过程中一个不可或缺的驱动因素。靶向这一系统的ACEIs和ARBs，特别是通过创新的局部递送方式应用，展现出了巨大的治疗潜力。从深入理解Ang II/AT₁R的多通路纤维化网络，到探索ACE的双重细胞起源，再到开发微针贴片等智能递送技术，对RAS在瘢痕中作用的认识不断深化，并将其转化为有前景的治疗策略。克服当前面临的证据和转化瓶颈，将使这一基于坚实机制的疗法有望未来真正惠及广大瘢痕患者，改写病理性瘢痕的治疗格局。