腺苷酸激酶4通过代谢调节抑制辐射诱导的铁死亡，从而促进胶质母细胞瘤的放射抗性

《Apoptosis》：Adenylate kinase 4 promotes radioresistance by suppressing radiation-induced ferroptosis through metabolic regulation in glioblastoma

胶质母细胞瘤（GBM）中腺苷酸激酶4（AK4）通过抑制线粒体氧化磷酸化和激活AMPK抑制脂合成，维持红氧化态平衡和细胞存活，导致放射耐药。Entinostat可下调AK4表达，增强GBM细胞对放疗敏感性，揭示AK4是克服放疗抵抗的关键靶点。

　　

摘要

原发性实体瘤通常表现出加速的葡萄糖代谢，但由于三羧酸（TCA）循环中的代谢通量减少，产生的ATP却有限。然而，这些独特的代谢改变如何导致治疗耐药性，以及它们是否代表可靶向的代谢脆弱性，目前尚不清楚。在这里，我们发现腺苷酸激酶4（AK4）——一种调节腺苷酸稳态的线粒体因子——是胶质母细胞瘤（GBM）细胞放射抵抗性的关键介质。我们发现，在具有放射抵抗性的GBM细胞中，AK4的表达上调，它通过抑制线粒体氧化磷酸化来维持氧化还原平衡，并在电离辐射（IR）后促进细胞存活。此外，AK4还能维持细胞内AMP水平的升高，从而激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK），后者是能量代谢的主要调节因子。AMPK的激活随后会抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），进而抑制细胞脂质合成。通过这些机制，AK4限制了由IR诱导的铁死亡（ferroptosis），从而增强了细胞的放射抵抗性。值得注意的是，我们证明了I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂entinostat能够下调AK4的表达，并在体外和体内提高GBM细胞对IR的敏感性。总之，我们的研究表明，AK4通过协调线粒体氧化还原调节和AMPK介导的脂质代谢来促进GBM的放射抵抗性，这表明AK4是一个有前景的治疗靶点，有助于克服GBM的放射抵抗性。

图形摘要