具有半卡巴肼骨架的新分子候选物——基于对其物理化学性质、抗氧化活性及初步生物活性的研究，显示出潜在的抗癌潜力

《Pharmacological Reports》：New molecules candidates with a semicarbazide scaffold – anticancer potential in view of research on their physicochemical properties, antioxidant activity, and preliminary biological activity

研究合成并表征了新型席夫碱衍生物AW8、AW12、AW19、AW23、AW33、AW38的理化性质及膜活性，发现氯取代衍生物AW8和AW12具有最高膜亲和力，其ADME预测显示可穿透血脑屏障并抑制P-糖蛋白，同时具有抗氧化活性和对PANC-1癌细胞剂量依赖性毒性。

　　

摘要

背景

开发基于半卡巴肼的化合物作为潜在的治疗剂是药物化学领域的一个有前景的方向，尤其是在抗癌药物设计方面。本研究报道了一系列新型半卡巴肼衍生物（AW8、AW12、AW19、AW23、AW33、AW38）的合成及其全面的物理化学特性分析。

方法

通过单晶X射线衍射阐明了这些化合物的分子结构及其晶体状态下的互变异构形式，并通过详细的傅里叶变换红外光谱（FT-IR）分析进行了验证。利用衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）和朗缪尔单层技术评估了这些化合物在1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂胆碱（DPPC）基模型脂质膜中的结合情况。理论上的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性以及计算机模拟预测是通过SwissADME和ADMETlab 3.0软件平台生成的。抗氧化潜力通过2,2-二苯基-1-吡啶基肼（DPPH）和2,2’-偶氮双（3-乙基苯并噻唑-6-磺酸（ABTS）自由基清除实验进行评估，而对PANC-1胰腺癌细胞的细胞毒性则通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）实验来确定。

结果

这些化合物表现出不同的氢键模式、受取代基电子效应影响的构象偏好，以及决定其晶体堆积方式的特征性超分子相互作用，这一点通过Hirshfeld表面分析得到了证实。在所测试的衍生物中，AW8和AW12显示出最高的膜亲和力，引起了显著的光谱变化和表面压力变化，表明氯取代增强了膜扰动。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME）的预测结果显示了良好的药代动力学特性，包括某些衍生物具有穿透血脑屏障的潜力，并且预测它们能够抑制P-糖蛋白（多药耐药性的关键介质）。这些化合物还表现出中等的自由基清除活性以及对PANC-1细胞的剂量依赖性细胞毒性。

结论

这些发现表明，所研究的半卡巴肼化合物具有有前景的膜活性、良好的ADME特性和与抗癌药物开发相关的生物活性，支持将其进一步评估为潜在的治疗候选物。

图形摘要

背景

开发基于半卡巴肼的化合物作为潜在的治疗剂是药物化学领域的一个有前景的方向，尤其是在抗癌药物设计方面。本研究报道了一系列新型半卡巴肼衍生物（AW8、AW12、AW19、AW23、AW33、AW38）的合成及其全面的物理化学特性分析。

方法

通过单晶X射线衍射阐明了这些化合物的分子结构及其晶体状态下的互变异构形式，并通过详细的傅里叶变换红外光谱（FT-IR）分析进行了验证。利用衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）和朗缪尔单层技术评估了这些化合物在1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂胆碱（DPPC）基模型脂质膜中的结合情况。理论上的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性以及计算机模拟预测是通过SwissADME和ADMETlab 3.0软件平台生成的。抗氧化潜力通过2,2-二苯基-1-吡啶基肼（DPPH）和2,2’-偶氮双（3-乙基苯并噻唑-6-磺酸（ABTS）自由基清除实验进行评估，而对PANC-1胰腺癌细胞的细胞毒性则通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）实验来确定。

结果

这些化合物表现出不同的氢键模式、受取代基电子效应影响的构象偏好，以及决定其晶体堆积方式的特征性超分子相互作用，这一点通过Hirshfeld表面分析得到了证实。在所测试的衍生物中，AW8和AW12显示出最高的膜亲和力，引起了显著的光谱变化和表面压力变化，表明氯取代增强了膜扰动。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME）的预测结果显示了良好的药代动力学特性，包括某些衍生物具有穿透血脑屏障的潜力，并且预测它们能够抑制P-糖蛋白（多药耐药性的关键介质）。这些化合物还表现出中等的自由基清除活性以及对PANC-1细胞的剂量依赖性细胞毒性。

结论

这些发现表明，所研究的半卡巴肼化合物具有有前景的膜活性、良好的ADME特性和与抗癌药物开发相关的生物活性，支持将其进一步评估为潜在的治疗候选物。

图形摘要