《Frontiers in Nutrition》：Investigation of nutritional status, taste-smell functions, and hedonic pleasure of recipients after liver transplantation
摘要
背景：味觉和嗅觉障碍可能与营养不良和享乐愉悦感丧失相关。慢性肝病患者营养状况恶化的信息已广为人知，但肝移植后的变化有待研究。
目的：本研究旨在调查肝移植受者的营养状况、味觉和嗅觉功能以及享乐愉悦感。
方法：这项横断面描述性研究的数据于2025年1月20日至5月15日期间，由土耳其东部一家器官移植医院的研究人员收集。样本为符合选择标准的326名肝移植受者。使用的数据收集工具包括个人信息表、营养控制状态工具(CONUT)、口腔完整测试(CMT)、康涅狄格嗅觉识别测试(CCCRC)、食物渴求问卷(FCQ)和查尔森共病指数(CCI)。数据分析采用描述性检验和参数检验。
结果：本研究62.9%的肝移植受者为中度营养不良，62.9%有严重嗅觉减退，74.2%有味觉减退。移植后持续时间与营养不良、味觉和嗅觉障碍的严重程度呈反比，与感知的享乐愉悦感呈正比(p< 0.05)。FCQ与CONUT平均分之间存在统计学上显著、负向、弱的相关性(r= ?0.154, p= 0.005)。CMT平均分与CONUT之间存在统计学上显著、负向、弱的相关性(r= ?0.142, p= 0.011)。CCCRC评分平均值与年龄之间存在统计学上显著、负向、中等的相关性(r= ?0.432, p= 0.000)，与CONUT之间存在统计学上显著、负向、弱的相关性(r= ?0.158, p= 0.004)。
结论：本研究揭示超过一半的肝移植受者中度营养不良，相似比例有严重嗅觉减退，四分之三有味觉减退。营养不良、味觉和嗅觉障碍的严重程度随移植后时间延长而减轻。嗅觉缺陷随年龄增长而加重。应制定策略改善肝移植受者，特别是老年和移植早期受者的营养不良、味觉和嗅觉障碍。
引言
肝移植自20世纪80年代以来一直是终末期肝病唯一的治愈性治疗选择。除了良好的手术技术和影像学方法，有效的免疫抑制药物方案及患者的高依从性使得肝移植后发病率得以预防，并实现高生存率。肝脏是全身循环和肠道系统之间营养与微生物群的屏障。通过肝脏中发生的一系列过程，身体受到保护免受致病性感染和恶性细胞侵害，营养物质通过门静脉输送到身体。
移植后肝脏功能恢复，许多代谢紊乱得到改善，采用良好营养方案和生活方式的肝移植受者预期身体成分会发生变化。既往研究报告，肌肉减少的受者在短短12个月后脂肪量增加，肌肉质量改善甚微。慢性肝病中的肌肉损失因性别而异；男性的肌肉减少症更为明显，因为女性生理上肌肉质量较低。关于肝移植后第一年肌肉质量未达到预期增长的原因，证据尚不充分。在此过程中，味觉和嗅觉障碍可能是营养问题的重要决定因素。大脑中的嗅觉功能障碍可能是由化学/生物制剂或炎症引起的粘膜和嗅神经中的小型细胞因子风暴所致。先前研究报告，肝移植受者在移植后2年结束时仍可观察到肝性脑病的影响。
慢性肝病引起的神经变性可损害嗅觉结构。精神疾病、肝硬化性疾病和颅内肿瘤也与嗅觉功能障碍有关。从这个角度看，肝移植受者可能在很长一段时间内，包括移植后的几年，面临味觉和嗅觉功能受损的风险。这可能会干扰享乐愉悦感。享乐愉悦被定义为独立于稳态饮食行为从食物消费中获得快乐。稳态饥饿是血糖水平降低和游离脂肪酸水平升高的结果，导致倾向于转向食物以满足能量需求和抑制饥饿。从进食行为中获得快乐属于享乐性进食的定义。肝移植受者营养状况与其味觉-嗅觉功能和享乐愉悦感之间的关系此前尚未被深入研究。本研究旨在监测肝移植受者的营养状况，并检查其味觉-嗅觉功能和享乐愉悦感水平。
材料与方法
研究设计与样本
本研究旨在调查肝移植受者的营养状况、味觉-嗅觉功能和享乐愉悦感。这是一项横断面描述性研究。数据收集期为2025年1月20日至5月15日。数据收集在土耳其东部一家器官移植医院进行。研究前获得了伦理委员会批准和机构审查委员会批准。样本由符合选择标准的肝移植受者组成。样本量计算使用G Power 3.1.9.7软件。根据该程序，在效应量0.8、误差幅度0.05、置信区间0.95、检验效能95%的条件下，至少需要124名参与者来代表人群。本研究样本为326名肝移植受者。样本的选择和排除标准如下。
纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：(i)同意参与研究的肝移植受者；(ii)接受免疫抑制药物治疗至少3个月；(iii)年龄18岁或以上，无沟通问题；(iv)肝移植后住院已完成且仅为门诊情况稳定的受者。排除标准为：(i)已完成免疫抑制治疗或仍在住院的受者；(ii)肝移植后未满3个月且不愿参与研究的受者；(iii)年龄在18岁以下、有沟通或语言障碍的患者；(iv)仍在医院接受治疗的受者。
数据收集工具
用于肝移植受者的数据收集工具包括个人信息表、营养控制状态工具(CONUT)、口腔完整测试(CMT)、康涅狄格化学感官临床研究中心(CCCRC)测试、查尔森共病指数(CCI)和食物渴求问卷(FCQ)。工具信息如下。
CONUT
CONUT用于评估营养状况。它基于生化结果评估患者的营养水平，以白蛋白、淋巴细胞和胆固醇值为基础。
CONUT计算获得的值评分如下：血清白蛋白浓度≥3.5 (g/dL)评0分；3.0–3.49 (g/dL)评2分；2.5–2.9 (g/dL)评4分；< 2.5 (g/dL)评6分。淋巴细胞计数≥1.60 (mm3)给0分；1.20–1.59 (mm3)给1分；0.80–1.19 (mm3)给2分；< 0.8 (mm3)给3分。总胆固醇≥180.00 mg/dL赋0分；140.00–179.99 (mg/dL)赋1分；100.00–139.99 (mg/dL)赋2分；< 100.00 (mg/dL)赋3分。CONUT总分范围：0–1为正常，2–4为轻度，5–8为中度，9–12为严重营养不良。
CMT
CMT是使用味觉溶液检测味觉障碍的测试，基于对甜、咸、苦、酸四种基本味道的感知。使用蔗糖(甜)、氯化钠(咸)、盐酸奎宁(苦)和柠檬酸(酸)作为刺激物。每种味道有四个单独的浓度，代表轻度、中度、重度和极重度水平。要求肝移植受者随机小口品尝总共16种不同液体，每种代表一种味道，然后漱口并吐出液体。每次测试后，要求受者说出他们感知到的味道。正确识别得1分，错误识别得0分。CMT评分范围：0分为味觉丧失，1–4分为味觉减退，5–12分为味觉正常，13–16分为味觉过敏。
CCCRC
CCCRC包括嗅觉检测和识别测试。使用用去离子水稀释的九种不同浓度的丁醇系列稀释液测量检测阈值。每种浓度以双盲方式与水对照一起呈现给患者。在连续四次正确反应后确定阈值。如果患者在这些反应中选择了水，则以更高浓度重复测试。最后，结合检测阈值和识别分数。CCCRC得分范围：90–100分表示正常，70–80分表示轻度嗅觉减退，50–60分表示中度嗅觉减退，20–40分表示重度嗅觉减退，0–10分表示嗅觉丧失。
FCQ
FCQ由9个子量表和39个条目组成。整个FCQ的Cronbach Alpha内部一致性系数为0.97。FCQ中的所有条目均为6点李克特量表，回答从6=总是到1=从不。FCQ得分范围为39至234。FCQ得分增加表明享乐愉悦感增加。在本研究中，Cronbach‘s Alpha系数为0.89。
CCI
CCI评估19种情况和合并症并相应评分。CCI用于计算1年死亡率和疾病分类。根据风险水平分配1、2、3和6分，用于估计死亡率。
研究数据评估
本研究数据使用SPSS 27.0进行分析。首先使用Kolmogorov–Smirnov检验确定是否存在正态分布。使用描述性统计方法计算数字、百分比和平均值。使用独立样本t检验和单因素方差分析比较独立组。使用事后Scheffe检验确定统计差异的来源。使用Pearson相关检验和多元线性回归确定变量之间的关系。获得的数值结果在统计显著性水平p< 0.05和95%置信区间进行评估。
伦理考虑
本研究开始前，获得了Ni?anta??大学伦理委员会的伦理批准。随后，从Turgut ?zal医疗中心肝移植研究所获得了机构审查委员会批准。根据《赫尔辛基宣言》，获得了每位受者的书面知情同意。
结果
受者个人与健康特征
本研究样本包括326名肝移植受者。36.8%的肝移植受者年龄在48至57岁之间，63.2%为男性，80.4%无合并症。46.3%的肝移植受者处于移植后6个月至1年之间，所有人均服用免疫抑制药物。检查肝移植受者的嗅觉时，28.8%有嗅觉丧失，62.9%有严重嗅觉减退，8.3%有中度嗅觉减退。检查味觉感知时，17.5%有味觉丧失，74.2%有味觉减退，8.3%有味觉正常。平均年龄、移植后住院时间、CCI评分和MELD评分分别为43.29 ± 13.70、20.48 ± 8.53、1.34 ± 0.40和16.82 ± 1.80。没有营养状态正常的患者，根据CONUT评分，62%为中度营养不良，0.9%为严重营养不良。
量表平均分
CONUT平均分为5.09 ± 1.28，处于中度营养不良范围。最低CONUT分为2，最高为12。CMT平均分为2.54 ± 1.66，对应于味觉减退。CCCRC平均分为26.65 ± 14.93，对应于严重嗅觉减退。FCQ平均分为109.09 ± 15.44。
变量与量表分数的相关性分析
FCQ平均分与移植后住院时间呈弱负相关(r= ?0.102, p= 0.027)，与CCI评分呈正、中等相关(r= 0.378, p= 0.000)，与CONUT平均分呈负、弱相关(r= ?0.154, p= 0.005)。CMT平均分与年龄之间存在统计学上显著、负向、中等相关性(r= ?0.359, p= 0.000)，CMT平均分与CONUT之间存在统计学上显著、负向、弱相关性(r= ?0.142, p= 0.011)。CCCRC平均分与年龄之间存在统计学上显著、负向、中等相关性(r= ?0.432, p= 0.000)，CCCRC平均分与CONUT之间存在统计学上显著、负向、弱相关性(r= ?0.158, p= 0.004)。CONUT平均分与年龄之间存在统计学上显著、正向、弱相关性(r= 0.244, p= 0.000)。
性别、移植后时间与量表的关系
肝移植受者中，性别与CONUT、CMT和FCQ评分之间无统计学显著关系(p> 0.05)。男性的CCCRC评分高于女性，该差异具有统计学显著性(p= 0.046)。随着移植后时间延长，CONUT评分降低(p= 0.000)，而CMT、CCCRC和FCQ评分增加(p值分别为0.013、0.002和0.007)，这些差异具有统计学显著性。数据显示，移植后时间越长的患者，其CONUT、CMT、CCCRC和FCQ评分越好。
移植后时间与各量表的关系
如图所示，随着肝移植后时间延长，营养不良、味觉和嗅觉障碍以及享乐愉悦感均得到改善。
CMT、CCCRC、FCQ与CONUT的回归分析
将CMT、CCCRC和FCQ作为自变量，CONUT作为因变量进行回归分析。CMT、CCCRC和FCQ被纳入多元线性回归模型以预测CONUT，模型具有统计学显著性(R= 0.337, R2= 0.114, F= 5.603, p< 0.001)。该模型解释了CONUT中11.4%的方差。检查系数，CCCRC对CONUT有负向且统计学显著的影响。CCCRC每增加1个单位，导致CONUT减少0.056个单位(B = ?0.056, Std. Error = 0.034, β = ?0.587, t= ?1.663, p= 0.047)。FCQ每增加1个单位，导致CONUT减少0.011个单位(B = ?0.011, Std. Error = 0.005, β = ?0.116, t= ?2.111, p= 0.036)。在多重共线性方面，容差值和方差膨胀因子(VIF)值可接受，Durbin-Watson系数表明残差独立。
讨论
本研究中肝移植受者的平均年龄为43.29岁，93.6%在58岁以下。本研究中包括的个体在应处于工作和职业生产力旺盛的年龄面临慢性肝病，并接受了肝移植这一重大外科手术。由于现代手术技术和重症监护的进步，肝移植后的生存率据报道在1年、5年和10年分别达到87%、74%和65%。肝移植后，临床医生应致力于“有质量的生存”而不仅仅是生存，并为此提供整体护理。有质量生存的概念无疑包括“支持患者”功能性的原则。在个体层面，生产力提高的主要决定因素是营养状况。蛋白质和能量需求未得到满足的人可能无法以任何方式提高生产力。
根据本研究获得的结果，37.1%的肝移植受者为轻度营养不良，62.9%为中度营养不良，没有人不营养不良。CONUT平均分对应于中度营养不良评分。此外，随着移植后时间增加，营养不良状况改善，严重营养不良主要见于肝移植后3至6个月之间。营养不良、受者年龄和MELD评分是肝移植后生存的关键决定因素中的显著因素，这些因素有可能在术后恶化患者预后，增加发病率和住院时间。本研究中未发现MELD评分与营养不良之间存在关联，平均住院时间为20.48天，与营养不良无关。先前研究报告，营养不良与肝移植后医院获得性感染的发生(8.5%的患者)、重症监护病房停留时间延长和机械通气时间延长(超过5天)相关。同一研究强调，肌肉减少症患者住院时间更长，12个月死亡率更高。文献中的研究表明，肝移植受者的营养不良通常始于移植前时期，并与包括脑病、腹膜炎和胃肠道出血在内的广泛并发症相关。由于本研究包括了完成肝移植后至少3个月的受者，我们未检查早期临床结果。然而，我们报告了即使在完成肝移植后2年的受者中，营养不良仍然存在。
本研究中，我们发现随着肝移植后住院时间延长，受者的享乐愉悦感降低。此外，享乐愉悦感降低会引发营养不良(r= ?0.154, p= 0.005)。肝移植候选者的营养不良通常由高分解代谢增加、吸收不良和热量摄入不足引起。肝移植后，手术引起的应激反应通过炎症发展、交感神经活动增加和儿茶酚胺释放，促进营养不良的进展并恶化患者预后。营养不良的肝移植受者发生感染、早期死亡率和更长发病率的风险更高。一项涉及373名肝移植受者的研究报告了营养不良与肌肉力量下降之间存在正相关，并且这两个因素都独立地延长了重症监护病房的停留时间。先前研究发现，肝移植后使用免疫抑制药物与口腔病变的发生有关。估计口腔中的病变会改变味觉感知。事实上，在本研究中，我们报告肝移植后受者更多地出现味觉减退，并且味觉感知随着移植后时间的推移而改善。然而，尽管其依从性水平未知，但所有患者均报告使用了多种免疫抑制药物。
根据本研究获得的结果，大多数肝移植受者存在味觉减退和严重嗅觉减退。脑病引起的心理运动症状在慢性肝病中经常遇到。味觉和嗅觉障碍在慢性肝病中很常见，并有可能在肝移植后以不同水平持续存在。文献报告，慢性肝病患者的营养不良可能导致嗅觉丧失，这被认为是肝功能不全对中枢神经系统影响的结果。先前研究报告，早期肝性脑病患者的嗅觉阈值和嗅觉辨别力开始恶化。同一研究中，与对照组相比，肝硬化患者的嗅觉功能较差，并且报告了嗅觉减退和嗅觉丧失的患病率与肝性脑病严重程度之间的关系。本研究中，味觉和嗅觉障碍引发了营养不良，享乐愉悦感在完成两年的受者中最高，在三个月至六个月的受者中最低。根据本研究结果，随着味觉和嗅觉障碍增加，享乐愉悦感降低。本研究中，嗅觉感知和享乐愉悦感共同影响了11.4%的营养不良变异。根据我们的结果，良好的气味感知每增加1个单位，导致营养不良减少0.056个单位(B = ?0.056, Std. Error = 0.034, β = ?0.587, t= ?1.663, p= 0.047)。类似地，享乐愉悦感每增加1个单位，导致营养不良减少0.011个单位(B = ?0.011, Std. Error = 0.005, β = ?0.116, t= ?2.111, p= 0.036)。因此，不良的气味感知和较弱的享乐愉悦感是营养不良的预测因素。
在一项涉及306名肝移植受者的研究中，注意到移植后肝功能持续异常的患者比例为8.2%，其心理健康状况比其他受者更差。同一研究报告，即使在肝移植超过两年的个体中，肝性脑病也未完全解决，最多退回到1期。感染、胃肠道出血、长期利尿剂使用、便秘、精神药物、体液容量失衡和营养不良是肝性脑病的主要诱因。本研究中未做出肝性脑病的诊断。然而，这种与营养不良的联系凸显了旨在改善肝移植受者营养不良的举措的重要性。文献中未发现针对肝移植受者享乐愉悦感、味嗅觉感知和营养不良水平的示范性研究。从这个角度看，这项包括326名肝移植受者的研究获得的结果具有重要意义。
局限性
本研究有几个局限性。它是一项单中心研究。本研究中未进行肝性脑病筛查，受者的免疫抑制药物依从性未知。肝性脑病和不同的免疫抑制药物依从性可能直接影响味觉和嗅觉感知，并间接影响享乐愉悦感和营养不良。本研究是横断面设计而非纵向设计，未在数据收集后对肝移植受者进行随访。本研究中缺少一些患者数据，例如肝移植指征、潜在肝病类型、肌肉减少症的存在和程度、体重、体重指数、(免疫抑制)药物类型及随时间的变化。此外，数据收集工具基于肝移植受者的自我报告，这些都限制了结果的有效性。
结论
本研究报告，所有肝移植受者在移植后3个月至约2年期间存在不同程度的营养不良。超过一半的肝移植受者有中度营养不良。同样，超过一半的肝移植受者嗅觉有严重嗅觉减退，味觉有味觉减退。降低肝移植受者感受到的享乐愉悦感的因素是移植后住院时间长和存在多种合并症。享乐愉悦感降低与营养不良严重程度呈正相关。此外，味觉和嗅觉障碍增加会加剧营养不良的严重程度，并降低感知的享乐愉悦感。根据建立的模型，嗅觉感觉和享乐愉悦感的丧失是11.4%营养不良的预测因素。本研究中，随着年龄增长，味觉和嗅觉障碍以及营养不良严重程度增加，而感知的享乐愉悦感降低。女性的嗅觉比男性更接近嗅觉丧失。肝移植2年后，受者的营养不良水平已降至轻度，味觉和嗅觉障碍得到改善，达到味觉减退和严重嗅觉减退的范围。此外，感知的享乐愉悦感水平有所提高。
