抑制GRK2可通过靶向NADPH氧化酶4/氧化应激轴来减轻顺铂引起的急性和慢性肾毒性

《British Journal of Pharmacology》：Inhibition of GRK2 mitigates cisplatin-induced acute and chronic nephrotoxicity by targeting the NADPH oxidase 4/oxidative stress axis

cisplatin肾毒性通过GRK2调控NOX4介导的氧化应激实现，敲除GRK2或使用抑制剂CP-25可有效减轻肾损伤并抑制EMT和细胞凋亡，同时不影响抗癌效果。

　　

摘要

背景与目的

顺铂的肾毒性涉及氧化应激，其中肾小管上皮细胞（RTECs）中的NADPH氧化酶4（NOX4）是关键活性氧（ROS）的潜在来源。尽管G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）会促进组织损伤，但其通过NOX4在顺铂肾毒性中的调控作用尚未明确。我们研究了GRK2在顺铂诱导的急性和慢性肾毒性中的潜在机制。

实验方法

本研究使用了半合子Grk2敲除小鼠和纯合子Grk2敲除的肾小管上皮细胞（RTECs）。通过共免疫沉淀或谷胱甘肽S-转移酶 pull-down 方法研究了GRK2与NOX4之间的相互作用。通过激酶检测和泛素化实验来探讨GRK2对NOX4磷酸化和泛素化的调控作用。急性、亚慢性和慢性顺铂模型以及同基因肿瘤模型被用来评估GRK2抑制剂CP-25的肾脏保护作用及其对化疗效果的影响。

主要结果

Grk2的缺失在体内减轻了顺铂诱导的肾毒性，并在体外减少了RTEC的死亡和上皮-间充质转化（EMT）。Grk2敲除或下调可抑制NOX4的表达，从而抑制NOX4介导的ROS释放和氧化应激，防止顺铂引起的RTEC死亡和EMT。GRK2促进NOX4的磷酸化并抑制其通过泛素化的降解，从而增加NOX4的稳定性和ROS的产生。CP-25能有效缓解顺铂诱导的肾毒性，抑制氧化应激，减少肾细胞凋亡和EMT，同时不损害其抗癌效果。这些保护作用在体外实验中也得到了验证。

结论与意义

GRK2通过调节NOX4在顺铂诱导的肾毒性中起关键作用，这表明靶向GRK2是一种有效的肾脏保护策略，可用于基于顺铂的癌症治疗。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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