β2-肾上腺素受体激动剂福莫特罗能够缓解肾上腺性库欣综合征的典型症状

《British Journal of Pharmacology》：The β2-adrenoceptor agonist formoterol attenuates hallmarks of adrenal Cushing's syndrome

长效β2受体激动剂formoterol通过调控线粒体功能改善库欣综合征，在PKAc W196R突变肾上腺细胞和转基因小鼠模型中证实其抑制皮质酮分泌作用，机制涉及PGC1α核转位促进线粒体生物合成及StAR蛋白调控的类固醇生成途径。

　　

摘要

背景与目的

信号转导疗法旨在纠正与疾病相关的异常细胞信号通路。肾上腺库欣综合征是一种由于皮质醇分泌过多引起的疾病，其发病通常由蛋白激酶A催化亚基（PKAc）的体细胞突变驱动，包括PKAc^L205R和PKAc^W196R突变。

实验方法

本研究结合了体外肾上腺细胞模型和携带PKAc W196R突变的体内小鼠模型，以评估福莫特罗（formoterol）对线粒体功能、类固醇生成基因表达和皮质醇生成的影响。通过Seahorse XF分析及连续块面扫描电子显微镜技术评估线粒体呼吸功能，通过Western blot和免疫组化技术检测蛋白质表达。

主要结果

研究表明，长效β₂-肾上腺素受体激动剂福莫特罗可以用于治疗高皮质醇血症。在表达库欣综合征相关PKAc变异体的ATC7L肾上腺细胞中，福莫特罗显著降低了皮质酮的分泌。在PKAc^WT/W196R小鼠模型中，福莫特罗治疗能够缓解高皮质醇血症，且不会引发不良的心血管效应。从机制上看，福莫特罗促进了PGC1α向细胞核的转运，从而增强了线粒体的生物发生并改善了线粒体功能（这一效果通过Seahorse代谢分析得到证实）。电子显微镜观察显示肾上腺组织中的线粒体数量、体积和结构复杂性均有所增加。对患者样本和肾上腺细胞系的分析表明，福莫特罗能够调节线粒体类固醇生成急性调节蛋白（StAR），说明其对类固醇生成具有直接影响。

结论与意义

这些发现支持福莫特罗作为治疗库欣综合征及其相关代谢并发症的新药策略的临床潜力。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

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