《Scientific Reports》：Caffeic acid suppresses cyclin D1 expression by directly binding to ribosomal protein S5 in colorectal cancer cells
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本研究聚焦于结直肠癌（CRC）的化学预防。咖啡的摄入与CRC风险降低相关，但其分子机制不明。研究人员发现，咖啡中的咖啡酸可通过直接结合核糖体蛋白S5（RPS5），下调Cyclin D1表达，诱导细胞周期G1期阻滞，从而抑制CRC细胞增殖。这为阐明咖啡的潜在抗癌机制提供了新的见解。
一杯清晨的咖啡，不仅是唤醒精神的良伴，近年来流行病学研究还频频暗示它可能有助于降低结直肠癌的风险。然而，这杯褐色液体中究竟藏有何种“魔法成分”，又是如何在我们体内施展其潜在的抗癌“魔法”，这一直是科学家们试图解开的谜题。结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其预防策略的探索至关重要。饮食因素，特别是咖啡及其生物活性成分，因此成为了一个引人入胜的研究方向。本研究正是为了揭开咖啡潜在化学预防作用的神秘面纱，探究其关键成分咖啡酸（Caffeic acid）对抗CRC的具体分子路径。
研究人员主要运用了细胞功能学实验、化学下拉（Chemical pull-down）结合质谱分析、分子动力学模拟以及RNA干扰（RNA interference）等关键技术方法。其中，化学下拉实验使用了纳米磁珠（nano-magnetic beads）来捕获并鉴定咖啡酸的直接结合靶点。
咖啡酸抑制结直肠癌细胞增殖
研究首先证实，咖啡酸能够显著抑制人结直肠癌细胞的集落形成能力，这表明它具有抑制癌细胞增殖的潜力。
鉴定RPS5为咖啡酸的直接作用靶点
为了找到咖啡酸在细胞内的“抓手”，研究人员采用了化学下拉结合质谱的技术。他们发现，核糖体蛋白S5（Ribosomal protein S5, RPS5）被特异地富集出来，表明RPS5是咖啡酸的直接结合靶蛋白。进一步的分子动力学模拟分析支持了这一发现，显示咖啡酸能够稳定地结合在RPS5蛋白的一个特定口袋区域。
RPS5通过转录后机制调控Cyclin D1表达
明确了靶点后，研究转向探索RPS5的功能。通过RNAi技术敲低RPS5的表达，研究人员观察到细胞周期被阻滞在G1期。同时，细胞周期进程的关键调控因子细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）在mRNA和蛋白水平上均被下调。然而，Cyclin D1的启动子活性并未受到影响，这提示RPS5并非在转录层面，而是通过一种转录后（post-transcriptional）机制来调控Cyclin D1的表达。
揭示咖啡酸通过靶向RPS5-Cyclin D1轴发挥抗癌作用
综合以上结果，研究描绘出一条清晰的通路：咖啡中的活性成分咖啡酸，能够直接结合到核糖体蛋白RPS5上。这种结合可能影响了RPS5的某些功能，进而通过一种转录后调控机制，导致细胞周期关键蛋白Cyclin D1的表达下降。Cyclin D1的下游效应是驱动细胞从G1期进入S期，其表达受抑制最终引发了G1期细胞周期阻滞，从而抑制了癌细胞的增殖。
本研究首次揭示了一条全新的RPS5-Cyclin D1信号轴，并证明咖啡酸通过直接靶向该轴发挥其抗癌活性。这一发现不仅为咖啡摄入与结直肠癌风险降低之间的流行病学关联提供了潜在的分子机制解释，加深了我们对饮食化学预防的理解，也为未来开发基于天然产物的结直肠癌预防或治疗策略提供了新的靶点和思路。论文发表于《Scientific Reports》期刊。
