《Antioxidants》：Reshaping Antioxidant Activity via Photoisomerization: A Comparative Theoretical Study of Pterostilbene and Resveratrol
Lei Wang and
Chaofan Sun
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本综述通过整合多参考态计算、DFT、TD-DFT与分子对接，系统阐明了甲氧基取代与光激发对紫檀芪（PTE）和白藜芦醇（RES）抗氧化性能的调控机制。研究发现，光致异构可显著降低RES的异构能垒，使PTE更易发生光异构化。概念DFT（CDFT）分析显示，光激发引发显著的电子重排，特别是cis-PTE在S1态的电离能（IP）急剧降至4.66 eV，柔软度（S）增至0.38 eV-1，使其成为高效的电子供体。同时，trans-PTE可强效占据Keap1 Kelch口袋（结合能为-7.478 kcal/mol），通过其有利的平面几何构型抑制Nrf2结合，从而间接激活Keap1-Nrf2通路，展示了抗氧化机制中光化学性质与间接激活能力的协同作用。
1. 引言
氧化应激是癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等多种慢性疾病发病机制中的重要因素。机体通过小分子抗氧化剂直接清除自由基和通过Keap1-Nrf2信号通路上调细胞保护酶这两大防御系统来应对氧化损伤。其中，Keap1-Nrf2通路是细胞抗氧化防御的主要调节器。设计能够竞争性占据Keap1 Kelch口袋并抑制Nrf2结合的小分子，是间接增强细胞抗氧化能力的一种极具前景的策略。
在天然多酚中，白藜芦醇（RES）因其强大的抗氧化特性而备受关注，但其快速代谢和生物利用度差限制了其应用。紫檀芪（PTE）是RES的天然二甲氧基化类似物，具有增强的亲脂性、代谢稳定性和生物功效。此外，异构体的空间构型也对其生物活性有重要影响。例如，在类胡萝卜素等共轭体系中，Z-异构体（顺式）相较于天然主导的E-异构体（反式），即使其基线自由基清除能力不同，也可能表现出显著增强的靶向生物活性，如紫外线屏蔽和抗衰老作用。仍有一个关键问题悬而未决：光激发及其随后的几何异构化是增强还是削弱了这些分子的抗氧化能力？甲氧基取代如何调节PTE相对于羟基化RES的这一光过程的势能面（PES）？大多数依赖单参考态密度泛函理论（DFT）的传统理论研究往往无法准确描述圆锥相交（CI）的拓扑结构和激发态动力学，使得结构-光活性关系在很大程度上仍不明确。
2. 材料与方法
本研究采用了一个结合多参考态电子结构计算（CASPT2//RASSCF）、概念密度泛函理论（CDFT）和分子对接的综合理论框架。所有S0态和S1态的几何优化和频率计算分别使用密度泛函理论（DFT）和含时密度泛函理论（TD-DFT）进行，采用ω-B97XD泛函和6-311G(d,p)基组。使用多参考态计算（OpenMolcas程序）准确描述光致异构化路径和CI的拓扑结构。基于CDFT的全局反应性描述符，包括电离能（IP）、电子亲和能（EA）、化学硬度（η）、柔软度（S）和亲电性指数（ω），使用Multiwfn程序计算。分子对接用于评估这些异构体抑制Keap1-Nrf2相互作用的潜力。
3. 结果与讨论
光谱分析与光致异构化动力学
谱学分析表明，反式异构体表现出显著的红移（约13 nm），并且其振荡强度是顺式异构体的两倍以上。在光致异构化动力学方面发现了一个关键差异：甲氧基取代显著降低了RES的异构化能垒，表明PTE更容易发生光致异构化。
自由基清除机制与反应性描述符
在自由基清除方面，热力学数据证实氢原子转移（HAT）和自由基加合物形成（RAF）是自发的途径；值得注意的是，反式-PTE的O1位点是最佳的氢供体。CDFT分析揭示，光激发引发了剧烈的电子重排，特别是对于顺式-PTE，其在S1态的电离能（IP）急剧下降至4.66 eV，同时柔软度（S）增加至0.38 eV-1，使其成为高效电子供体。
分子对接与Keap1-Nrf2通路抑制
分子对接表明，反式-PTE凭借其有利的平面几何构型，能够强有力地占据Keap1 Kelch口袋（结合能为-7.478 kcal/mol），从而抑制Nrf2的结合。这为间接增强细胞抗氧化能力提供了结构基础。
4. 结论
本研究通过整合量子化学计算与生物模拟，系统比较了紫檀芪与白藜芦醇在不同光激发状态下的抗氧化机制。研究阐明了甲氧基取代通过降低光致异构化能垒，使紫檀芪更易发生构型转变。光激发，特别是对顺式紫檀芪，能极大提升其电子供给能力，使其成为强效的电子供体抗氧化剂。同时，反式紫檀芪可通过其平面构型有效占据Keap1蛋白口袋，竞争性抑制Nrf2结合，从而潜在激活细胞自身的抗氧化防御通路。这项工作为理解光敏性抗氧化剂“直接清除自由基”与“间接激活内源通路”的双重协同机制提供了新的理论基础，对设计新型高效抗氧化剂具有指导意义。
