《Cell Biomaterials》：Functional inorganic antiviral materials: Design principles, mechanistic insights, and potential applications
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本文系统综述了功能型无机抗病毒材料的创新性研究进展。文章详述了以金属/金属氧化物纳米粒子、碳基纳米材料、多金属氧簇、金属-有机框架及单/双原子催化剂为代表的多种材料，其通过物理破坏、产生活性氧、生物界面干预等协同途径，在对抗包膜/非包膜病毒方面展现出长效、稳定、广谱的优势。综述深入剖析了其抗病毒分子机制，并探讨了其在医疗涂层、空气过滤等公共卫生领域的巨大应用潜力与转化挑战，为未来环境病原体控制提供了机制驱动的材料设计新策略。
病毒感染的全球持续威胁，每年导致数百万人死亡，对公共卫生和社会经济稳定构成严峻挑战。传统的消毒方法，如乙醇、含氯制剂和紫外线，受限于高成本、作用持续时间短和环境敏感性，难以提供持续的抗病毒保护。相比之下，无机功能材料在长效活性、环境稳定性和多机制作用方面具有优势，适用于医用涂层、空气过滤等应用。这些材料通过协同途径灭活病毒，包括物理破坏、通过产生活性氧（ROS）造成氧化损伤、生物界面干预以及病毒衣壳的结构去稳定化。这篇综述重点介绍了机制驱动的无机抗病毒材料的最新进展，并讨论了其在控制环境病原体方面的转化挑战和新兴机遇。
病毒
病毒作为普遍存在的生物实体，深刻影响着所有生命形式。研究病毒需要对其分类以及与宿主细胞相互作用和感染过程的复杂机制有扎实的理解。作为专性细胞内寄生虫，病毒进化出多种策略劫持细胞机制进行自我复制，导致人类、动物和植物发生广泛的疾病。病毒分类主要依赖于表型特征，如宿主范围、病毒粒子形态和复制机制。
病毒分类的一个基本方面是根据其基因组材料分为DNA或RNA病毒。这种区分不仅影响结构，而且深刻地影响着病毒的复制策略、遗传变异性，并最终决定了它们的生存模式和感染机制。相比之下，RNA病毒表现出巨大的多样性，并由于其高突变率常常带来独特的挑战。病毒包膜的存在与否是另一个决定病毒生存和感染机制的关键结构特征。包膜病毒，例如套式病毒目成员、人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV），被包裹在源自宿主细胞膜的脂质双层中，其中镶嵌着病毒糖蛋白。这些糖蛋白是病毒感染性的核心介质，促进宿主受体结合和膜融合，从而在病毒进入过程中发挥重要作用。相比之下，非包膜病毒如甲型肝炎病毒（HAV）缺乏这种脂质双层结构。它们的进入机制通常涉及直接穿透或受体介导的内吞作用，随后裂解内体膜以将病毒基因组释放到细胞质中。包膜的缺失通常赋予其在环境中更强的稳定性以及对清洁剂和消毒剂的抵抗力增强。这些特性塑造了它们的生存模式和传播途径。
病毒的生命周期和宿主细胞感染机制
病毒的生命周期通常被描述为四个主要阶段：附着和进入靶细胞、病毒基因组的复制、病毒蛋白的成熟和组装成感染性子代病毒粒子，以及最终释放并传播到新的宿主细胞。然而，当代研究日益强调这些步骤中固有的相当大的异质性和变异性，这些变异受到病毒和宿主因素的影响。
附着和进入
病毒感染的第一步是病毒颗粒与宿主细胞表面受体的特异性附着。这种相互作用对于确定病毒的趋向性和宿主范围至关重要。许多病毒利用细胞粘附分子（CAMs），特别是属于免疫球蛋白超家族细胞粘附分子（IgSF CAMs）的成员作为受体。在包膜病毒中，这一结合过程通常由病毒包膜糖蛋白介导。例如，HIV-1的进入始于其外膜糖蛋白gp120与宿主细胞CD4受体的相互作用，随后与辅助受体CXCR4或CCR5结合。这种顺序结合触发病毒Env的构象变化，导致gp41融合成分暴露，随后介导病毒膜和宿主细胞膜之间的融合，使病毒核心进入细胞质。类似地，套式病毒目成员，包括冠状病毒，通过附着到细胞表面开始感染，随后进入宿主细胞。HCV的生命周期同样以病毒附着、进入和融合作为初始步骤。
基因组复制和基因表达
进入宿主细胞后，病毒基因组经历脱壳，变得可用于复制和基因表达。复制策略因病毒基因组的类型而有显著差异，例如是DNA还是RNA，是单链还是双链，是正义还是负义。
RNA病毒，如套式病毒目成员，在细胞质中复制其RNA基因组并转录亚基因组mRNAs（sg mRNAs）。这个过程由病毒复制/转录复合体（RTC）介导，该复合体由源自多蛋白1a和1ab的具有酶活性的复制酶以及多种宿主细胞蛋白组成。基因组RNA（gRNA）复制需要合成全长的负义RNA中间体，而sg mRNA转录则采用不连续策略产生一组套式负义亚基因组中间体。这种RNA合成是感染过程中的关键步骤，也是重要的治疗靶点。同样，HCV作为一种正义单链RNA病毒，在宿主细胞内进行病毒RNA的翻译和复制。黄病毒，包括登革病毒（DENV），广泛利用宿主内质网（ER）进行其生命周期的多个阶段，包括病毒复制、蛋白加工和病毒粒子组装。ER作为关键的细胞枢纽，支持复制细胞器的形成，并为病毒蛋白合成和成熟提供必需的环境。戊型肝炎病毒（HEV）作为一种正义RNA病毒，同样依赖宿主因子进行其RNA复制、组装和释放。
DNA病毒的复制涉及细胞核（对于大多数DNA病毒）或细胞质（对于大型DNA病毒如痘病毒）。大型双链DNA病毒携带pif（经口感染因子）基因，这些基因编码在节肢动物宿主中进行口服感染和中肠穿透所必需的蛋白质。该纲中的Lefavirales目成员含有杆状病毒基因的同源物，这些基因编码负责晚期基因表达的病毒RNA聚合酶组分，表明了基因表达的复杂调控。了解这种特定的宿主相互作用机制至关重要，因为它们突出了病毒潜在的脆弱性（例如保守的结构蛋白或进入途径），这些脆弱性可能成为设计的无机材料的靶点。猴痘病毒（MPXV）作为一种正痘病毒，在其RNA中具有高度保守和稳定的G-四链体（G4）结构，该结构可作为病毒免疫优势蛋白表达的正调控元件。这突显了DNA病毒复制和免疫逃逸中涉及的复杂调控机制。
蛋白质合成、组装和释放
在完成基因组复制和基因表达后，病毒蛋白被合成、加工并组装成新的病毒粒子。这个过程通常涉及翻译后修饰以及与宿主因子的相互作用。例如，HIV糖蛋白160（gp160）前体蛋白在粗面内质网中合成，在那里经历糖基化和弗林蛋白酶的蛋白水解切割，在病毒粒子表面形成三聚体刺突结构，这对于病毒感染性和免疫逃逸至关重要。病毒蛋白的成熟和基因组包装成感染性子代是病毒成功繁殖的关键步骤。病毒粒子的组装通常发生在特定的细胞区室，并经常涉及宿主蛋白的募集。在黄病毒如DENV的情况下，ER是病毒粒子组装的中心场所，突显了其作为潜在抗病毒靶点的重要性。组装完成后，成熟的病毒粒子通过多种释放机制从宿主细胞释放：包膜病毒通常从细胞膜出芽，而非包膜病毒通常通过细胞裂解释放。
从病毒生命周期的角度来看，无机抗病毒材料可以通过干扰多个连续阶段来发挥抗病毒活性，例如通过物理吸附病毒颗粒，化学灭活表面蛋白并破坏细胞内复制的关键步骤，从而有效地在病毒生命周期的多个节点阻断感染。首先，它们可以通过表面吸附直接捕获并灭活游离的病毒颗粒，防止它们与宿主细胞接触。其次，它们可以诱导病毒结构损伤或靶向病毒表面糖蛋白，从而损害其感染细胞的能力。最重要的是，这些材料执行一套协调的行动：抑制病毒粘附和内化，同时催化生成ROS以降解病毒核酸并阻断复制，此外还能调节宿主细胞免疫以增强其防御能力。这种统一的、多管齐下的策略在整个病毒生命周期的关键节点上创建了强大、多方面的防御。
功能性无机抗病毒材料
为了应对病毒爆发的持续威胁和耐药毒株的出现，开发新型抗病毒策略的需求十分迫切。传统的抗病毒疗法通常靶向特定的病毒蛋白，由于许多病毒的高突变率，容易导致耐药性的产生。这激发了人们对宿主靶向治疗，以及最近无机材料作为抗病毒剂潜力的兴趣。例如，碳基纳米材料（CBNs）因其独特的物理化学特性，包括低毒性、易于合成和广谱抗菌活性，引起了广泛关注。它们与病毒颗粒发生物理相互作用或在感染过程多个阶段干扰宿主-病毒相互作用的潜力，为抗病毒研究提供了一个充满希望的新前沿。
在快速发展的抗病毒材料科学领域，无机功能材料的开发已取得显著进展。它们的持续进步得益于一系列优势特性，包括固有的稳定性、广谱抗病毒活性和多重作用机制。这些材料经过精心设计和合成，可以直接与病毒颗粒相互作用，破坏其结构完整性或干扰病毒生命周期的关键阶段。这些材料通常根据三个主要标准分类：化学成分、结构特征和主要的抗病毒活性机制。当前研究已确定了几个主要类别，每个类别都展现出独特的优势，从而为开发抗病毒应用提供了量身定制的设计策略。
金属和金属氧化物纳米粒子
金属和金属氧化物纳米粒子是研究最广泛、最有前景的无机抗病毒剂类别之一，这得益于其高比表面积、可调性质和强大的抗病毒能力。其功效通常取决于颗粒大小、形状、表面电荷和表面功能化等因素，这些因素可以在合成过程中精确设计以优化抗病毒性能。
银纳米粒子（AgNPs） 也许是认知度最高、研究最广泛的无机抗病毒剂，以其对细菌、真菌和病毒的广谱抗菌特性而著称。AgNPs的抗病毒活性高度依赖于其物理化学性质。例如，He等人系统研究了十种具有不同表面修饰和粒径的AgNPs对SARS-CoV-2的杀病毒活性。他们的发现表明，AgNPs可以有效抑制SARS-CoV-2活性，不同的表面修饰和粒径赋予其不同的杀病毒效果。值得注意的是，50纳米的支化聚乙烯亚胺（BPEI）包覆的AgNPs表现出最强的抗病毒效果，并且每种AgNPs类型的效力与其相应的电势差呈正相关。这些发现从根本上突显了表面化学和颗粒大小在决定抗病毒功效方面的关键作用。因此，在合成过程中精确控制这些参数对于开发高性能抗病毒材料至关重要。
AgNPs的合成策略多种多样，从化学还原法到更环保的“绿色合成”方法。绿色合成通常利用植物提取物或微生物，提供了一种可持续的生产途径，可以在保持高抗病毒效力的同时降低毒性和环境影响。用于抗病毒应用的AgNPs设计通常涉及用聚合物或生物分子进行表面功能化，以增强稳定性、生物相容性和与病毒颗粒的靶向相互作用。除了简单的纳米颗粒，更复杂的银（Ag）配位聚合物（CPs）也已被开发出来。例如，有报道详细介绍了由金刚烷结构单元驱动的、具有生物活性的新型Ag(I)配位聚合物[Ag(aca)(μ-PTA)]n·5nH2O (1) 和 [Ag2(μ-ada)(μ3-PTA)2]n·4nH2O (2)的组装。当这些配位聚合物作为生物活性掺杂剂掺入基于酸水解淀粉聚合物（AHSP）的杂化生物聚合物时，对1型单纯疱疹病毒和人类腺病毒（HAd-5）表现出卓越的抗病毒活性。这阐述了一种复杂的设计策略，即利用银的配位化学来创建高效且多功能的抗病毒剂，为开发能够预防和减少多种微生物增殖的生物聚合物和界面提供了一种简便的方法。
铜和氧化铜纳米粒子 是另一类强效的无机抗病毒材料，以其快速有效的抗病毒特性而闻名。铜基材料的抗病毒机制主要涉及释放铜离子（Cu2+），这些离子可以通过氧化应激破坏病毒包膜、使蛋白质变性和损伤核酸。Losada-Garcia等人报道了这一领域的重要进展，他们描述了基于新型纳米结构生物杂化材料的高度稳定且具有成本效益的抗病毒材料的制备，该材料由非常小的结晶磷酸铜（II）纳米粒子组成。所得涂层可有效灭活（>99.9%）人类冠状病毒229E（HCoV-229E）、SARS-CoV-2和非包膜人鼻病毒14（HRV-14）。至关重要的是，抗病毒活性归因于水氧化过程中产生的ROS，或与过氧化氢（H2O2）发生的更剧烈反应，该过程不消耗表面涂层，因此无需再生。此外，该涂层表现出显著的耐久性，老化12个月后未观察到抗病毒活性下降，且涂层织物可在多次洗涤循环后重复使用，即使在中等至高温下也是如此。这项工作例证了一种成功的、专注于成本效益、环境友好性和长期稳定性的设计策略，解决了大规模应用的关键挑战。
二氧化钛（TiO2）纳米粒子 以其光催化活性而闻名，使其能够在光照射下产生ROS，从而表现出强大的抗菌和抗病毒特性。传统上，TiO2由于其宽禁带而被高能紫外光激活，这限制了其在紫外光稀缺的室内环境中的应用。然而，最近的设计策略集中在修饰TiO2以实现可见光光催化，使其适用于医院和公共场所经常接触的表面。Schutte-Smith等人全面综述了可见光活化TiO2掺杂纳米粒子在油漆和涂料中的进展。通过将掺杂剂（例如氮、碳或金属离子）引入TiO2晶格，可以缩小禁带宽度，允许在人工光照条件下激活。这项创新对于开发自消毒墙漆、门把手和电梯按钮至关重要，因为这些地方需要在环境光下持续消毒。此处的设计原理围绕能带工程展开，以增强光吸收光谱和光催化效率，从而实现持续的ROS生成和随后的病毒灭活。这种方法代表了朝着实用、室内抗病毒应用迈出的重要一步，解决了传统紫外活化光催化剂的局限性。
氧化铈纳米粒子（CeO2NPs），也称为纳米铈，因其独特的氧化还原化学特性以及根据环境清除或产生活性氧的能力，正在成为具有前景的多功能治疗剂。Mohamed等人演示了通过使用Hyphaene thebaica（杜姆棕榈）提取物的绿色方法合成结晶CeO2NPs（约14纳米）。这些生物合成的纳米铈表现出强大的抗菌和抗病毒特性，以及血液相容性。此处的设计策略利用植物提取物中的生物分子促进纳米粒子的合成，从而产生具有良好生物学特性的材料。纳米铈在Ce3+和Ce4+氧化态之间转换的内在能力使其能够参与各种氧化还原反应，通过潜在的氧化机制破坏病毒成分或调节细胞反应，从而有助于其抗病毒功效。这种绿色合成方法不仅提供了一种环保的生产途径，而且为开发生物相容性抗病毒剂提供了一条途径。
碳基纳米材料（CBNs） 包括富勒烯、碳点、石墨烯及其衍生物，代表了抗病毒材料设计的另一个令人兴奋的前沿。它们独特的结构、电子和机械特性使其能够通过多种抗病毒机制发挥作用，通常涉及与病毒颗粒的物理相互作用。Serrano-Aroca等人全面综述了碳基纳米材料对多种病毒的广谱抗病毒活性，包括属于不同巴尔的摩分类组的33种不同类型病毒。碳基纳米材料的主要抗菌作用模式通常涉及物理损伤微生物，这也有助于其低耐药性选择风险，这是相对于传统抗菌剂的一个重要优势。
碳基纳米材料的设计策略侧重于定制其形态、表面化学和功能化，以优化病毒捕获和灭活。例如，石墨烯纳米片的锐利边缘和高纵横比可以物理切割或刺破病毒包膜和衣壳。此外，碳基纳米材料在不同类型的照射下可以表现出增强的抗病毒效果，这表明它们在光激活抗病毒应用方面具有潜力，类似于光催化金属氧化物。它们促进抗病毒免疫反应的能力也为超越直接杀病毒作用的治疗应用开辟了道路。另一种值得注意的碳基材料是类金刚石碳（DLC）。Fujii等人讨论了使用DLC或基于DLC的涂层开发抗菌表面。DLC以其硬度、化学惰性和生物相容性而闻名，可以被设计成具有抗菌特性，适用于感染预防至关重要的医疗器械表面。DLC涂层的设计通常涉及等离子体增强化学气相沉积（PECVD）或物理气相沉积（PVD）技术，从而可以精确控制薄膜厚度和性能。物理损伤机制，加上潜在的表面电荷相互作用，有助于其抗病毒功效。
多金属氧簇（POMs）
多金属氧簇（POMs）是一类引人入胜的全无机、离散金属氧化物簇，正逐渐被认可为具有多种生物活性的下一代金属药物，包括抗肿瘤、抗菌和抗病毒特性。它们的结构多样性、可调的氧化还原特性和高负电荷使其成为生物医学应用的多功能平台。Barba-Bon等人报道了选定的混合金属多金属氧簇在中性生理介质中的新生物功能，证明了它们作为“超离液膜载体”的能力。这些多金属氧簇足够稳定，能够影响不可渗透的亲水阳离子肽（例如七聚精氨酸、七聚赖氨酸、鱼精蛋白和聚精氨酸）在模型膜和细胞中的膜转运。观察到的摄取归因于多金属氧阴离子的超离液特性，这些特性可以破坏膜完整性或促进分子穿过脂质双层的通道。
抗病毒多金属氧簇的设计策略涉及选择特定的金属组成（例如钨、钼、钒）和结构基序，以最大化它们与病毒成分或宿主细胞膜的相互作用。它们的高度阴离子性质使其能够与病毒蛋白或细胞表面受体的带正电区域结合，可能干扰病毒附着或进入。多金属氧簇作为膜载体的能力表明了一种新颖的抗病毒机制，它们可以破坏病毒包膜的稳定性或促进其他抗病毒剂进入被感染的细胞。多金属氧簇巨大的结构多样性为理性设计提供了巨大潜力，可以合成特定的多金属氧簇来靶向特定的病毒蛋白或途径，为开发高选择性和强效的抗病毒剂铺平了道路。
金属-有机框架（MOFs）
金属-有机框架（MOFs）代表了一类相对较新但迅速扩展的结晶多孔功能材料，其特征是高比表面积、可调孔尺寸和丰富的活性位点。作为无机多孔材料的延伸，MOFs由金属离子或簇与有机连接体配位形成高度有序的多孔结构。这种独特的杂化性质使得对其化学和物理性质的前所未有的控制成为可能，使其在气体吸附、药物递送、传感和生物成像等多种应用中高度通用。
尽管Wang等人主要讨论了MOFs的一般生物医学应用，但其固有特性使其在抗病毒应用中极具前景。抗病毒MOFs的设计策略包括以下几种方法：（1）MOFs掺入抗病毒金属离子：可以使用已知具有抗病毒特性的金属节点（如Cu、Ag或Zn）合成。这些金属离子可以以可控方式释放或在MOF结构内参与催化反应以产生活性氧。（2）MOFs功能化有机连接体：有机连接体可以用抗病毒官能团（例如能够结合病毒蛋白或抑制病毒酶的官能团）进行修饰。（3）MOFs定制孔尺寸和形态：对孔尺寸的精确控制允许根据病毒颗粒的尺寸进行选择性捕获和过滤。高孔隙率为病毒吸附和相互作用提供了充足的表面积。（4）MOFs封装抗病毒剂：它们可以作为传统抗病毒药物的载体，提供控释并增强其稳定性和生物利用度。合成方法，包括溶剂热、水热和室温方法，允许精确构建MOF结构。功能修饰机制，如合成后修饰（PSM）或与功能化连接体直接合成，能够引入特定的抗病毒功能。在分子水平上调整其结构的能力使MOFs成为设计具有靶向机制和增强功效的先进抗病毒材料的高度可定制平台。
单/双原子催化剂（SACs/DACs）
单原子催化剂（SACs）和双原子催化剂（DACs）的出现代表了催化领域的一种前沿方法，提供了最大的原子利用效率和独特的电子结构，可以增强催化活性。这些材料通常由分散在载体上的孤立金属原子或原子对组成，与其块体或纳米颗粒对应物相比表现出独特的催化特性。在抗病毒应用方面，它们能够激活过氧化物以实现稳健和可持续的消毒，这一点尤其值得注意。Zhou等人报道了负载在硫掺杂石墨氮化碳上的Fe SACs和Fe-Fe DACs的开发，用于激活过一硫酸盐（PMS）进行鼠冠状病毒消毒。
这些催化剂的设计策略侧重于创建能够高效活化氧化剂的高度分散活性位点。Fe-Fe DAC在氧化方面显著优于其他催化剂，可能是通过催化剂介导的电子转移的非自由基途径。这种非自由基活化机制至关重要，因为它可以导致更选择性和高效的氧化途径，最大限度地减少高活性但可能非特异性的自由基物质的形成，这些物质可能损坏主体材料或带来环境风险。Fe-Fe DAC在多种环境介质中，将灭活鼠冠状病毒（小鼠肝炎病毒[MHV]，MHV-A59）的PMS消毒动力学比单独使用PMS处理提高了2.17-4.60倍。这项工作突显了一种复杂的设计方法，其中催化中心的精确原子排列被设计以实现卓越的抗病毒性能，为利用先进材料改进消毒和卫生实践提供了一条新途径。
混合和复合材料
为了克服单个材料的局限性并实现协同效应，无机抗病毒材料设计的一个重要趋势是创建混合和复合系统。这些材料将无机成分与有机聚合物、生物分子或其他无机相结合，以增强机械性能、改善生物相容性、实现多模式抗病毒作用或促进特定应用。
一种常见策略是将金属或金属氧化物纳米粒子掺入聚合物基质中。例如，Li等人综述了抗菌水凝胶，强调了金属负载水凝胶作为有前景的医用材料。水凝胶具有良好的生物相容性
