《Frontiers in Immunology》：Lactylation modification - a bridge between sepsis and macrophage metabolic reprogramming
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这篇前沿综述系统阐述了乳酸化修饰如何作为脓毒症中巨噬细胞代谢与功能的桥梁，从分子机制到临床意义。文章首先梳理了巨噬细胞在脓毒症进展中的极化与代谢重编程，强调了糖酵解增强和乳酸累积。接着，作者深入剖析了乳酸通过诱导组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白（如PKM2、HMGB1）乳酸化，从而精细调控巨噬细胞功能、驱动M1向M2表型转换并影响器官功能障碍的机制。最后，文章探讨了乳酸化与糖酵解之间的双向调节网络，并展望了靶向乳酸化途径在脓毒症诊断与治疗中的应用潜力。
脓毒症与巨噬细胞：免疫失衡的关键角色
脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引发的危及生命的器官功能障碍综合征，全球死亡率高达19.7%。巨噬细胞在这一过程中扮演核心角色，它们驱动早期的过度炎症反应，并在随后调控免疫抑制阶段。巨噬细胞具有显著的“可塑性”，能够根据微环境信号极化为经典激活的促炎M1型或交替激活的抗炎M2型。M1型巨噬细胞分泌大量促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6），引发“细胞因子风暴”；而M2型则释放免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β），导致持续的免疫抑制状态。
代谢重编程是巨噬细胞功能适应的基础。在脓毒症中，巨噬细胞（以及其他细胞）的代谢从主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）转变为优先进行糖酵解，以快速产生能量和生物合成前体，支持剧烈的炎症反应。这一转变涉及一系列关键酶的上调，如葡萄糖转运蛋白GLUT1、丙酮酸激酶PKM2、乳酸脱氢酶LDH等。由此产生的糖酵解终产物——乳酸，在脓毒症患者体内显著升高，其水平与死亡率密切相关，已被纳入Sepsis-3指南作为休克诊断标准之一。长期以来，乳酸仅被视为缺氧的代谢废物，但最新研究揭示，它可作为关键信号分子，通过一种名为“乳酸化修饰”的表观遗传机制，深刻影响巨噬细胞命运。
乳酸：从代谢废物到表观遗传调控者
乳酸是糖酵解的终产物。在脓毒症中，乳酸水平的升高不仅源于缺氧，HIF-1α等因子驱动的“有氧糖酵解”（瓦博格效应）是其主要来源。乳酸不再仅仅是代谢的副产品，它能够作为信号分子，通过一种共价修饰——赖氨酸乳酸化，直接影响细胞功能。
乳酸化修饰是一种新发现的蛋白质翻译后修饰，由乳酸直接作为底物。它包括两种主要类型：组蛋白乳酸化和非组蛋白乳酸化。Zhang等人2019年的突破性研究发现，乳酸可诱导组蛋白H3第18位赖氨酸发生乳酸化（H3K18la），从而调控染色质状态和基因转录。
乳酸化修饰如何塑造巨噬细胞命运与代谢？
1. 调控巨噬细胞表型转换
巨噬细胞的M1和M2表型转换并非随机，而是受到“乳酸时钟”的精密调控。在脓毒症早期，M1型巨噬细胞经历强烈的糖酵解，产生大量乳酸。随着乳酸的积累，它被用作“书写笔”，在组蛋白（特别是H3K18位点）上留下乳酸化标记。这些表观遗传标记能够选择性激活M2相关基因（如Arg1）的表达，从而像一个内在计时器，在炎症晚期“关闭”促炎状态，并“开启”修复程序，驱动巨噬细胞从促炎的M1表型向抑炎的M2表型转换。
2. 调控巨噬细胞代谢重编程
乳酸化与糖酵解之间形成了一个精妙的双向反馈回路。
一方面，糖酵解增强产生更多乳酸，为乳酸化修饰提供原料，形成正反馈。糖酵解的关键调节因子如HIF-1α、c-Myc等，通过上调糖酵解酶基因表达，促进了乳酸的产生和后续的乳酸化。
另一方面，乳酸化本身能反向调控代谢。例如，PKM2是糖酵解的关键限速酶。乳酸化修饰发生在PKM2蛋白的第62位赖氨酸（PKM2-K62la）。这种修饰能稳定PKM2的活性四聚体形式，阻止其入核发挥促炎转录共激活因子的功能，从而减少糖酵解通量和乳酸生成，促进了M2表型的转换。此外，乳酸化还能抑制其他糖酵解酶的活性，形成负反馈，防止代谢过度激活。
3. 介导脓毒症器官功能障碍
乳酸化修饰通过作用于不同细胞类型，直接加剧了脓毒症中的多器官衰竭：
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肾损伤：肾小管上皮细胞中PKM2-K62的乳酸化，在持续糖酵解的同时抑制线粒体呼吸，导致ATP耗竭，驱动急性肾损伤。
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心肌抑制：巨噬细胞来源的外泌体携带乳酸化和乙酰化共修饰的HMGB1，可诱导心肌细胞过度表达IL-1β，损害心肌收缩力。
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肝脂肪变性：线粒体丙酮酸载体MPC1缺失，导致脂肪酸合酶FASN在K673位点发生乳酸化，破坏了脂肪酸氧化，促进脂质堆积和肝细胞死亡。
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肺纤维化：肺泡巨噬细胞中组蛋白H3K18la上调促纤维化基因（如TGF-β1），加速胶原沉积。
4. 非组蛋白乳酸化的广泛影响
乳酸化修饰的“画笔”也延伸到了组蛋白以外的功能蛋白上，重塑了细胞的行为。例如，细胞外乳酸被巨噬细胞摄取后，可诱导高迁移率族蛋白B1（HMGB1）发生乳酸化，这种修饰的HMGB1通过外泌体途径加剧脓毒症的炎症级联反应。在DNA修复中，MRE11和NBS1蛋白的乳酸化可增强同源重组修复能力，这可能与肿瘤的化疗耐药相关。
结论与展望
乳酸化修饰的发现，在代谢与免疫之间架起了一座全新的桥梁，为理解脓毒症的病理生理学提供了崭新视角。它不仅是巨噬细胞代谢重编程的结果，更是驱动其表型转换和功能调节的重要上游机制。靶向乳酸化相关的酶、基因或信号通路，有望成为重塑巨噬细胞代谢、纠正脓毒症免疫失衡的创新治疗策略。
然而，该领域仍有许多未知。例如，诱导组蛋白乳酸化所需的核内乳酸浓度阈值是多少？是否存在特异的乳酸化“书写酶”、“阅读器”和“擦除酶”？乳酸化与经典的组蛋白乙酰化如何“对话”？目前的证据多来自体外或小鼠模型，亟需在更贴近人体生理病理的模型中进行验证，并开发可用于临床监测的乳酸化检测技术。未来的研究将致力于解答这些问题，并探索靶向乳酸化通路改善脓毒症预后的可能性。
