《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Decoding organ fibrosis: mechanistic insights and emerging therapeutic strategies
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这篇综述深入解析了器官纤维化的病理机制与治疗前景，聚焦于细胞动态（如肌成纤维细胞、EMT/EndoMT）与关键通路（TGF-β、Wnt/β-catenin等），总结了从多组学技术到人工智能（AI）和嵌合抗原受体（CAR）疗法等前沿策略，旨在跨越从靶点发现到有效临床治疗的转化鸿沟。
引言：器官纤维化——一场全球性的健康危机
纤维化是一种由组织修复反应失调导致的、以细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的病理生理过程。它几乎可以影响所有器官系统，如肺、心、肝和肾。持续的纤维化重塑导致组织结构扭曲、功能丧失、器官衰竭，并最终增加死亡率。全球约25%的人口受其影响，使其成为一个普遍的健康危机。尽管对纤维发生机制的理解取得了显著进展，但在识别潜在抗纤维化靶点与将理论转化为有效疗法之间，仍存在巨大的转化鸿沟。本文旨在梳理研究里程碑，阐述器官特异性致病机制，并探讨包括人工智能（AI）应用在内的未来治疗方向。
历史发现与里程碑事件
对纤维化的认识始于尸检观察。1685年，病理学家J. Browne首次描述了肝硬化。纤维化研究的关键转折点出现在实验动物模型的应用。20世纪初，研究证实纤维化是一个适应不良的重塑过程。20世纪30年代，细胞外基质（ECM）研究兴起，胶原蛋白被确定为其主要结构成分。20世纪下半叶，研究人员发现了不同的胶原蛋白类型及其在器官特异性纤维化中的作用。
在细胞层面，1940年G. Hass将成纤维细胞增殖与胶原沉积和降解联系起来。1971年，G. Gabbiani发现了肌成纤维细胞。此后，研究确立了转化生长因子-β（TGF-β）在纤维生成中的核心作用。关于肌成纤维细胞的来源，研究探索了上皮-间质转化（EMT，1967年由Elizabeth Hay描述）、内皮-间质转化（EndoMT）和巨噬细胞-间质转化（MMT）等过程。
近年来，抗纤维化疗法取得了显著进展。吡非尼酮和尼达尼布分别于2011/2014年和2014年获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。2024年，Resmetirom（MGL-3196）成为首个获批用于治疗伴有中晚期纤维化的非肝硬化性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的药物。细胞疗法（如骨髓间充质干细胞、CAR-T细胞）和人工智能（AI）等前沿工具也展现出巨大潜力。2025年，Xu等人报道了首个人工智能（AI）生成的激酶抑制剂Rentosertib针对IPF的II期积极结果。
器官特异性纤维化的流行病学、病因和病理生理学
肺纤维化
流行病学与病因
肺纤维化（PF）是许多呼吸系统疾病的终末结局，包括特发性肺纤维化（IPF）、尘肺病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。IPF是最常见的间质性肺疾病，病因不明，预后差，诊断后中位生存期仅2.5-3.5年。其发病涉及环境（如病毒感染、粉尘）、遗传（如SFTPC、TERT、MUC5B基因变异）和表观遗传因素的复杂相互作用。
肺泡上皮细胞的作用
肺泡上皮由I型（AT1）和II型（AT2）细胞组成。损伤后，AT2细胞增殖并分化为AT1细胞以修复肺泡。这一过程的失调是肺纤维发生的关键驱动力。单细胞转录组学发现了多种病理性上皮亚群，如SOX4调控的KRT5-KRT17+亚群、Krt8+过渡态细胞，它们通过分泌前纤维化因子（如双调蛋白）激活周围间质细胞。慢性损伤还导致AT2细胞线粒体功能障碍和细胞衰老。上皮-间质转化（EMT）也参与了纤维化进程。
成纤维细胞的作用
在肺纤维化中，研究者发现了病理性的CTHRC1+成纤维细胞亚群和辐射诱导的Hhip+/Cdh11+/Pdgfrb+肌成纤维细胞亚群。转化生长因子-β（TGF-β1）信号是肌成纤维细胞活化的主要调节因子，其上游受CRBN、TXNDC5、MERTK等多种分子调控。表观遗传机制，如组蛋白甲基转移酶DOT1L增加Jag1启动子上的H3K79三甲基化，也促进成纤维细胞活化。
内皮细胞的作用
肺纤维化伴随血管重塑和内皮细胞功能障碍。研究发现IPF肺组织中存在由PLVAP+支气管血管内皮细胞等组成的免疫生态位。转录因子ERG和FOXF1的减少与内皮功能紊乱和纤维化相关。内皮细胞通过分泌基质金属蛋白酶19（MMM19）、内皮素-1（ET-1）、TGF-β等血管分泌因子，或释放外泌体miRNA（如miR-223），主动调节纤维化进程。H2S-AMPK代谢轴紊乱可上调血管分泌因子纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），促进纤维化。
免疫细胞的作用
肺泡巨噬细胞（AMs）和募集的单核源性巨噬细胞在肺纤维化中起关键作用。研究发现CX3CR1+SiglecF+过渡型巨噬细胞和SPP1+巨噬细胞具有前纤维化特性。免疫细胞通过产生效应分子（如巨噬细胞产生GPNMB或衣康酸）以及与其他细胞（如B细胞、CD4+T细胞、树突状细胞）的相互作用，共同协调纤维化进程。
心脏纤维化
流行病学与病因
心力衰竭（HF）是全球主要的死亡原因，心脏纤维化是几乎所有进展性HF的统一病理特征。根据病因和临床表现，心脏纤维化可分为反应性间质纤维化、浸润性血管周围纤维化和替代性纤维化三种亚型。
心肌细胞的作用
心肌细胞在病理应激下发生转录重编程。它们通过释放富含微小RNA（miRNA）的外泌体（如抑制纤维化的miR-30d，或促进纤维化的miR-494-3p）与成纤维细胞进行交流。心肌细胞分泌的纤维连接蛋白（fibronectin）以FAK信号依赖的方式调节成纤维细胞增殖和活化。衰老的心肌细胞分泌衰老相关分泌表型（SASP）因子，促进肌成纤维细胞活化。心肌细胞中NOX4上调线粒体活性氧（ROS），可通过释放白细胞介素-18（IL-18）激活常驻巨噬细胞。
成纤维细胞的作用
在成人心脏中，成纤维细胞约占所有心脏细胞的15-24%。单细胞测序发现了关键的成纤维细胞活化基因，如POSTN、AEBP1、CILP等。在心肌梗死患者中，整合分析揭示了从SCARA5+成纤维细胞（Fib1）向前纤维化POSTN+COL1A1+FN1+成纤维细胞（Fib2）的伪时序轨迹。KLF4是Fib1活化的关键转录抑制因子，而TEAD3、GLI2和RUNX2是Fib2介导的纤维化进展的关键调节因子。
总结与未来方向
这篇综述系统回顾了器官纤维化研究的历史与现状，强调了其作为一种涉及分子、细胞、微环境和器官水平的动态改变的复杂过程。尽管在理解其机制方面取得了巨大进步，但目前已批准的药物（如吡非尼酮、尼达尼布、Resmetirom）大多只能延缓而非逆转纤维化。未来，通过跨器官多组学整合、嵌合抗原受体（CAR）疗法、人工智能（AI）辅助药物发现等前沿策略，结合对纤维化生态位中细胞异质性及相互作用的深入解析，有望实现更精准有效的抗纤维化治疗，最终将科学发现转化为能够改善全球数百万人生活的革命性疗法。
