《Genes》：Co-Occurring Genetic Mutations in Rett Syndrome and MECP2-Related Disorders—Clinical and Diagnostic Implications from a Case Series
Jatinder Singh,
Samiya Chishti and
Paramala Santosh
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本文通过一项针对5例Rett综合征（RTT）或MECP2相关疾病患者的前瞻性病例系列研究，揭示了在这些疾病中存在多重基因诊断（包括致病性变异、临床意义不明变异（VUS）和染色体重复）的罕见现象。研究强调，MECP2相关疾病并非一成不变，尤其在耐药性癫痫背景下，其表型可随时间演变，甚至需要重新诊断分类。这系列病例支持了RTT和MECP2相关疾病存在于一个比既往认知更为复杂的神经遗传图谱中，并强调了在评估具有非典型特征或演变性神经发育表型的个体时，考虑累积基因负荷的重要性，对精准诊断、风险分层和临床管理具有重要启示。
引言
Rett综合征（RTT）（OMIM #312750）是一种X连锁神经发育障碍，大多数病例（约90%）是由于甲基化CpG结合蛋白2（MECP2）基因的致病性变异导致蛋白质缺陷所致。尽管RTT本质上仍是一种临床诊断，但其表型谱系广泛，且基因型与表型之间的关联并不总是可预测的。已有证据表明，除了X染色体失活、MECP2变异类型等因素外，多基因位点贡献可能在表型变异性中扮演重要角色。随着基因组测序技术的应用，在罕见病中发现多基因诊断的几率增加，然而，关于RTT中附加基因诊断的影响及其对临床表型的作用，目前认知仍存在显著空白。本研究旨在通过描述5例RTT或MECP2相关疾病伴有多重基因发现的病例，探讨共存性基因诊断对表型多样性、临床复杂性及诊疗策略的启示。
研究方法
本研究回顾性分析了200例被转诊至“介入儿科精神药理学与罕见病中心”（CIPPRD）的RTT患者电子健康档案。从中筛选出5例符合以下标准的病例：(I) 临床和/或遗传学诊断为RTT；(II) 存在额外的基因诊断。数据收集了患者的年龄、性别、临床特征（神经发育史、合并症等）及基因检测结果。基因检测方法包括靶向基因panel测序、单核苷酸多态性（SNP）芯片分析和全基因组测序（WGS）。研究已获得相关伦理委员会批准，并获得监护人知情同意。
研究结果
在200例RTT病例中，共识别出5例（均为7-27岁女性）存在共存性基因发现。所有病例均携带新生MECP2致病性变异，同时每个个体至少存在一个额外的遗传变异。病例2中甚至呈现了罕见的三种基因变异共存的情况。具体的基因发现如下表所示：
表1. 携带附加基因诊断的五例病例描述
| 病例 | MECP2变异类型 | 附加基因发现 |
|---|
| 病例1 | 移码突变 | β-地中海贫血特征 |
| 病例2 | 移码突变 | 钙调蛋白3（CALM3）错义变异（致病性）；细胞质动力蛋白1重链1（DYNC1H1）临床意义不明变异（VUS） |
| 病例3 | 无义突变 | 母源性22q12.3至q13.1重复（约883kb） |
| 病例4 | （非典型RTT） | 7p14.3重复（临床意义不明） |
| 病例5 | 移码突变 | SET结构域包含蛋白5（SETD5）致病性变异 |
病例特征详述
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病例1：RTT与β-地中海贫血特征：一位27岁女性患者，除RTT典型症状外，还存在β-地中海贫血特征及相关轻度贫血。尽管这是首次报道RTT与β-地中海贫血特征共存的病例，但由于β-地中海贫血特征在人群中较为常见且临床表现通常温和，其与RTT表型共存的临床意义尚不明确。
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病例2：RTT、CALM3与DYNC1H1变异：一位7岁女孩，除携带MECP2致病性变异外，还存在DYNC1H1 VUS以及一个可导致长QT综合征的致病性CALM3突变。RTT本身已与QT间期延长风险增加相关，致病性CALM3变异的共存可能进一步加剧心律失常风险。此病例凸显了MECP2与CALM3变异在心脏风险上的交汇，强调了对此类患者进行持续心脏监测的重要性。DYNC1H1 VUS的共存则提示了神经肌肉受累的可能性，共同构成了一例独特的三重基因诊断。
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病例3：RTT与母源性22q12.3至q13重复：一位12岁女孩，携带MECP2无义突变及一段母源性的染色体22q12.3至q13.1区域重复。该重复可导致身材矮小和智力障碍，但由于其母亲表型正常，提示其外显率不全或表达可变。因此，该重复在本病例中的临床意义不明确，体现了临床实践中解读多重遗传因素的挑战。
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病例4：RTT与7p14.3重复：一位8岁女孩，临床表现不完全符合典型RTT标准，基因检测发现7p14.3区域存在一个46kb的重复。该区域包含RP9和BBS9基因，但其临床意义不明，且目前信息不足以证明该变异是致病的。此病例表明，尽管临床表现不典型，但7p14.3重复似乎不太可能是导致RTT样表型的原因。
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病例5：MECP2癫痫性脑病与SETD5：一位15岁女性，最初诊断为非典型RTT，后因严重耐药性癫痫发作导致能力退化，诊断被修订为MECP2相关癫痫性脑病。她同时携带一个新生SETD5致病性变异。SETD5基因编码一种蛋白质赖氨酸甲基转移酶，参与基因表达调控。SETD5单等位基因致病性变异可导致智力发育障碍。MECP2与SETD5变异的共存，可能在基因调控通路上产生协同效应，加剧神经发育的脆弱性和癫痫的复杂性，体现了疾病修饰效应。
讨论
本病例系列揭示了RTT和MECP2相关疾病中广泛的临床和遗传变异性。共存性基因变异、拷贝数变异（CNV）和共病均可影响疾病表型、预后和临床管理。研究结果挑战了RTT的单基因诊断框架，并强调了MECP2相关疾病并非静态，尤其在有难治性癫痫的情况下，疾病可随时间演变，甚至需要重新诊断分类。
对于涉及表观遗传调控（如SETD5）、细胞骨架运输（如DYNC1H1）和心脏离子信号（如CALM3）的协同基因，可能产生累加效应，从而增加神经发育的脆弱性。特别是MECP2与心脏风险基因（如CALM3）的交叉，为加强RTT患者的心脏监测提供了依据。然而，也必须认识到，部分共存性发现（如病例3的染色体重复和病例4的7p14.3重复）可能是外显率不确定的偶然发现，这提示了在解读单基因病中的原发与继发遗传发现时需持谨慎态度。
此外，缺氧和/或免疫相关因素也可能与遗传易感性相互作用，共同影响疾病结局。未来的整合性诊疗模型应将遗传易感性与这些调控因素一并纳入考量，以优化对这类复杂神经发育障碍患者的诊断和管理。
研究局限性
本研究为小样本病例系列，发现的模式可能无法推广到更广泛的RTT人群。部分病例（病例1和4）临床数据不完整，病例2和4中存在VUS，这使得将临床特征归因于已知的致病性谱系变得困难。同时，治疗相关的表观遗传影响和/或免疫因素未被纳入分析，可能对临床变异性产生重要影响。尽管如此，本系列病例强调了在RTT和MECP2相关疾病中认识多基因位点贡献的必要性。
结论
本病例系列中遗传发现的多样性支持了日益增长的认识，即RTT和MECP2相关疾病存在于一个比以往定义更为复杂的神经遗传生态系统中。尽管共存性多重基因诊断在RTT中罕见，但在评估具有非典型特征或演变性神经系统表型的个体时，考虑其累积基因负荷至关重要。总之，单一遗传疾病不应被视为复杂神经发育障碍的唯一解释因素，更广泛的基因组学评估可能更具参考价值，有助于推动精准诊断、风险分层和个体化临床管理。
