《Diabetologia》：Development and validation of a trans-ancestry polygenic risk score for type 1 diabetes
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本刊推荐：针对基于欧洲数据的1型糖尿病多基因风险评分（PRS）在非欧洲人群中性能不佳的问题，研究者整合了大规模多祖先基因组数据，开发出一种跨祖先PRS（TA-PS）。该模型显著提升了在不同祖先人群中的预测一致性与性能，支持其在人群筛查计划中的广泛应用。
1型糖尿病是一种由自身免疫系统攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞所引发的慢性疾病。其患病率在不同祖先背景的人群中差异显著，例如在白人欧洲裔中约为千分之四，而在其他祖先人群中普遍较低。家族研究显示，约50%的患病风险可由遗传因素解释，其中大部分风险源于人类白细胞抗原（HLA）区域（特别是DR/DQ位点）的变异，以及约100个非HLA单核苷酸多态性（SNPs），包括INS和PTPN22基因中的SNPs。这推动了多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）作为疾病风险筛查工具的发展。PRS能够识别出人群中遗传风险最高的个体，使他们能够从自身抗体和代谢监测中受益，从而避免诊断时发生酮症酸中毒，并获得预防性治疗。
然而，一个突出的问题在于，当前表现最佳的1型糖尿病PRS（如GRS2及其扩展版GRS2x）是基于欧洲人群数据开发的。当应用于非欧洲祖先人群时，其预测性能显著下降。例如，在非洲裔美国人队列中，其受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operating Curve, AUROC）会从欧洲人群中的高水平（如0.92）降至0.81左右。更重要的是，其评分分布因祖先背景不同而异，这给在筛查项目中设定统一的风险阈值带来了巨大困难。一些筛查项目不得不根据祖先背景使用不同的GRS2阈值，但这种方法无法解决混合祖先个体的分类问题，并且需要额外的生物信息学分析来确定祖先以选择最优阈值。因此，开发一个在不同祖先人群中具有可比性能的PRS，并确定一个统一的、定义高风险的阈值，对于推动PRS在未来1型糖尿病人群筛查项目中的应用至关重要。
近期发表在《Diabetologia》上的一项研究，正是为了应对这一挑战。研究者们旨在开发一种跨祖先的PRS，以期在不同祖先背景的人群中获得可比且优异的预测性能，从而支持更公平、更有效的1型糖尿病人群筛查。
为了开展这项研究，研究人员首先优化了现有的欧洲中心评分GRS2x。他们保留了GRS2x的HLA组件（包括HLA交互作用项和HLA SNP部分），而重点优化其非HLA部分。利用来自大规模欧洲、东亚、非洲裔美国人和西班牙裔人群的1型糖尿病全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据（总病例数Ntotal_cases=29,469），并采用PRS-CSx等方法，他们构建了一系列跨祖先PRS。这些新开发的非HLA PRS与GRS2x的HLA部分相结合，形成了待测试的模型。研究使用了一个来自加拿大蒙特利尔的多祖先1型糖尿病病例-对照队列（总N=4657，其中非欧洲N=556）作为测试集，通过AUROC、敏感性和特异性等指标评估模型性能。最终选出的最优模型被命名为TA-PS（Trans-Ancestry Polygenic Score）。随后，研究者在四个独立的队列中验证了TA-PS的性能，包括两个病例-对照队列（费城儿童医院应用基因组学中心[CHOP-CAG]和中国雏鹰T1D遗传风险评估[GRACE]）和两个基于人群的队列（All of Us和英国生物银行[UK Biobank]）。
这项研究得出了令人振奋的结论。在蒙特利尔多祖先测试队列中，TA-PS表现出优于GRS2x的预测性能。其整体AUROC达到0.89，显著高于GRS2x在同一人群中的0.85。在关键的灵敏度指标上，当使用欧洲对照人群中第90百分位数（即前10%）作为高风险阈值时，TA-PS在各个祖先人群中均表现出更高且更均衡的灵敏度（在欧洲人中为0.71，在南亚人中为0.77），而GRS2x的灵敏度在非洲裔美国人中仅为0.32，在欧洲人中为0.56。TA-PS的特异性虽略低于GRS2x，但仍在所有祖先人群中保持可接受的水平（均≥0.83）。这些优势在四个独立验证队列中得到了进一步证实。例如，在东亚的GRACE队列和非洲裔美国人较多的CHOP-CAG队列中，TA-PS也显示出改进的AUROC或更高的灵敏度。这表明，研究人员成功开发出了一个跨祖先的PRS，它不仅整体上超越了基于欧洲数据的GRS2x，更重要的是，它在不同祖先人群中提供了更具可比性的预测性能。这为在全球多样化人群中实施统一、公平的1型糖尿病人群筛查计划提供了强有力的遗传学工具支持。
本研究主要采用了以下关键技术方法：1. 多祖先GWAS数据整合：利用来自欧洲、东亚、非洲裔美国人和西班牙裔人群的大规模GWAS汇总统计数据。2. 跨祖先PRS构建方法：应用PRS-CSx和JointPRS等机器学习方法开发跨祖先PRS。3. 模型训练与测试队列：使用来自加拿大蒙特利尔的多祖先病例-对照队列（N=4657）进行模型训练、测试与阈值选择。4. 独立验证队列：在两个独立病例-对照队列（CHOP-CAG, GRACE）和两个大型人群队列（All of Us, UK Biobank）中进行性能验证。5. 统计与性能评估：采用AUROC、Delong检验、灵敏度、特异性、F1分数等指标评估和比较不同PRS的性能。
结果
测试PRS性能
研究者测试了35个新生成的跨祖先PRS（与GRS2x的HLA部分结合）在不同祖先人群中的性能。结果一致显示，整合了多祖先数据的跨祖先PRS在各个祖先人群（欧洲、非洲、西班牙裔、东亚和南亚）中的AUROC均优于或媲美最佳的祖先特异性PRS，并显著超越了基于欧洲数据的GRS2x和用LDpred2构建的欧洲特异性PRS。
选择PRS的最佳加权方法
研究进一步优化跨祖先PRS与GRS2x的HLA部分的组合方式，比较了简单相加模型（TA-PS）与两种加权模型（TA-PS (S) 使用标准化缩放，TA-PS (M) 使用MinMax缩放）。在包括所有祖先数据的多祖先数据集中，加权缩放版TA-PS (S) 获得了最高的AUROC（0.89），显著高于GRS2x的0.85。在非欧洲数据集中，TA-PS (S) 的AUROC（0.87）也显著优于GRS2x（0.83）。这表明对TA-PS进行加权可以进一步提升其在各祖先人群中的预测性能。
选择最优阈值
研究比较了TA-PS (S) 和GRS2x在不同祖先人群中的评分分布。设定以欧洲对照人群第90百分位数为统一高风险阈值时，TA-PS (S) 的阈值在不同祖先对照人群中的对应百分位更为接近（范围在83rd至91st之间），而GRS2x的对应百分位变化较大（86th至93rd之间），表明TA-PS (S) 的分布跨祖先更一致。在该阈值下，TA-PS (S) 在各祖先人群中的平均灵敏度（0.74）显著高于GRS2x（0.53），同时保持了可接受的特异性（均≥0.83）。综合指标F1分数也显示TA-PS (S) 更优。
在独立队列中验证
在四个独立队列中的验证证实了TA-PS (S) 相对于GRS2x的性能提升：
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GRACE（东亚病例-对照）：TA-PS (S) 的AUROC（0.81）显著高于GRS2x（0.78）。
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CHOP-CAG（多祖先病例-对照）：在非洲裔人群中，TA-PS (S) 的灵敏度（0.31）显著高于GRS2x（0.12），F1分数也更高。
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All of Us（多祖先生物银行）：整体及非洲裔亚组中，TA-PS (S) 的AUROC和灵敏度均显著优于GRS2x。
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UK Biobank（基于人群）：TA-PS (S) 的AUROC（0.86）和灵敏度（0.67）均显著高于GRS2x（0.81和0.53），特异性保持相同（0.95）。亚组分析显示其性能在不同性别和诊断年龄组中无显著差异。
结论与讨论
本研究成功构建了一个名为TA-PS的1型糖尿病跨祖先多基因风险评分。该评分基于迄今最大规模的多祖先GWAS数据（近3万病例），采用PRS-CSx方法开发，其非HLA部分包含了超过百万个变异。TA-PS在预测性能上超越了现有的欧洲中心评分GRS2x，其核心优势在于，当使用一个统一的阈值（如欧洲对照人群的前10%）时，它在不同祖先人群中提供了显著更高且更均衡的灵敏度，同时保持了可接受的特异性。这一特性在多个独立病例-对照和基于人群的队列中得到了验证。
这项研究的重要意义在于推动了1型糖尿病遗传风险预测工具的公平性。它直接解决了当前基于欧洲数据的PRS在非欧洲及混合祖先人群中性能下降和阈值设定困难的难题。TA-PS使得在不同祖先背景的人群中应用同一风险评分和统一阈值进行大规模筛查成为可能，无需复杂的祖先确定和阈值调整步骤，这简化了筛查流程，并有助于在多样化人口中实现更公平的疾病预防和早期干预。尽管研究存在一定局限性（如某些祖先的GWAS数据仍缺乏、HLA部分未做跨祖先优化、以及计算TA-PS需要更广泛的基因型数据可能增加成本），但TA-PS的开发标志着在实现精准、公平的1型糖尿病人群筛查道路上迈出了关键一步。未来，结合大型测序数据对HLA部分进行跨祖先优化，将进一步增强此类评分的性能和适用性。
