基于微针技术的细胞膜囊泡递送方法：作为IL-17RA诱饵用于银屑病治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Microneedle-based delivery of cell membrane vesicles as IL-17RA decoys for Psoriasis treatment

　　

摘要

IL-17/IL-17受体A（IL-17RA）信号轴的失调是多种自身免疫性疾病的根本驱动因素。与针对单一IL-17细胞因子不同，阻断IL-17RA可以同时抑制多种IL-17配体与受体的结合，从而有效抑制下游通路的激活。Brodalumab是唯一获批的IL-17RA阻断抗体，显示出良好的临床疗效。然而，其对IL-17RA的抑制作用与系统性IL-17 C水平的升高有关，而这种升高与自杀念头和行为有关。因此，开发能够广泛阻断IL-17信号传导的新策略至关重要。本研究通过构建携带IL-17RA的细胞膜囊泡（IL-17RA-CMVs）作为高亲和力诱饵受体，开发了一种新的治疗策略，以有效阻断IL-17/IL-17受体A（IL-17RA）信号轴。成功构建了表面高表达小鼠或人类IL-17RA（m/hIL-17RA）的稳定293T细胞系，这些细胞系通过血小板衍生生长因子受体（PDGFR）跨膜结构域实现表达，并用于制备m/hIL-17RA-CMVs。mIL-17RA-CMVs被高效装载到基于透明质酸的微针（mIL-17RA-CMVs-MNs）中，这些微针具有足够的机械强度，能够穿透皮肤并在插入后5分钟内迅速溶解。在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型中，局部应用mIL-17RA-CMVs-MNs显著缓解了疾病症状，表现为银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分显著降低、表皮增生受到抑制以及脾指数恢复正常。机制研究表明，mIL-17RA-CMVs-MNs处理显著下调了皮肤病变中关键的IL-17RA通路相关炎症介质（CXCL1、CXCL2、CCL20）和抗菌肽（S100A7/A8/A9）的表达。此外，体外实验表明hIL-17RA-CMVs有效充当诱饵受体，中和了IL-17 A，从而抑制了促炎细胞因子的上调和HaCaT角质细胞的过度增殖。本研究提出了一种创新方法，将工程化诱饵受体囊泡的广谱中和能力与微针的局部和微创递送优势相结合。这些发现使IL-17RA-CMVs（或mIL-17RA-CMVs-MNs）成为治疗银屑病及其他潜在IL-17介导的炎症性疾病的一种极具前景且可转化的治疗手段。

图形摘要

本研究开发了一种新的治疗策略，利用工程化的IL-17RA细胞膜囊泡（IL-17RA-CMVs）作为高亲和力诱饵受体来阻断IL-17/IL-17RA信号轴。这些囊泡被装载到可溶解的微针中，能够有效穿透皮肤，在小鼠模型中通过减少炎症介质显著缓解银屑病。这种方法结合了广谱中和作用与局部、微创的递送方式，为IL-17介导的疾病提供了一种有前景的可转化疗法。

IL-17/IL-17受体A（IL-17RA）信号轴的失调是多种自身免疫性疾病的根本驱动因素。与针对单一IL-17细胞因子不同，阻断IL-17RA可以同时抑制多种IL-17配体与受体的结合，从而有效抑制下游通路的激活。Brodalumab是唯一获批的IL-17RA阻断抗体，显示出良好的临床疗效。然而，其对IL-17RA的抑制作用与系统性IL-17 C水平的升高有关，而这种升高与自杀念头和行为有关。因此，开发能够广泛阻断IL-17信号传导的新策略至关重要。本研究通过构建携带IL-17RA的细胞膜囊泡（IL-17RA-CMVs）作为高亲和力诱饵受体，开发了一种新的治疗策略，以有效阻断IL-17/IL-17受体A（IL-17RA）信号轴。成功构建了表面高表达小鼠或人类IL-17RA（m/hIL-17RA）的稳定293T细胞系，这些细胞系通过血小板衍生生长因子受体（PDGFR）跨膜结构域实现表达，并用于制备m/hIL-17RA-CMVs。mIL-17RA-CMVs被高效装载到基于透明质酸的微针（mIL-17RA-CMVs-MNs）中，这些微针具有足够的机械强度，能够穿透皮肤并在插入后5分钟内迅速溶解。在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型中，局部应用mIL-17RA-CMVs-MNs显著缓解了疾病症状，表现为银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分显著降低、表皮增生受到抑制以及脾指数恢复正常。机制研究表明，mIL-17RA-CMVs-MNs处理显著下调了皮肤病变中关键的IL-17RA通路相关炎症介质（CXCL1、CXCL2、CCL20）和抗菌肽（S100A7/A8/A9）的表达。此外，体外实验表明hIL-17RA-CMVs有效充当诱饵受体，中和了IL-17 A，从而抑制了促炎细胞因子的上调和HaCaT角质细胞的过度增殖。本研究提出了一种创新方法，将工程化诱饵受体囊泡的广谱中和能力与微针的局部和微创递送优势相结合。这些发现使IL-17RA-CMVs（或mIL-17RA-CMVs-MNs）成为治疗银屑病及其他潜在IL-17介导的炎症性疾病的一种极具前景且可转化的治疗手段。

图形摘要

本研究开发了一种新的治疗策略，利用IL-17RA工程化的细胞膜囊泡（IL-17RA-CMVs）作为高亲和力诱饵受体来阻断IL-17/IL-17RA信号轴。这些囊泡被装载到可溶解的微针中，能够有效穿透皮肤，在小鼠模型中通过减少炎症介质显著缓解银屑病。这种方法结合了广谱中和作用与局部、微创的递送方式，为IL-17介导的疾病提供了一种有前景的可转化疗法。