综述：不同治疗方法在女性外阴硬化症（Vulvar Lichen sclerosus）长期疗效和安全性方面的比较：一项系统评价和荟萃分析

《Journal of Dermatological Treatment》：Comparison of long-term efficacy and safety of different therapeutic approaches for vulvar Lichen sclerosus: a systematic review and meta-analysis

　　**摘要**
**目的** 本系统评价和荟萃分析旨在比较物理疗法（激光和光动力疗法）与传统局部糖皮质激素在治疗外阴硬化性苔藓（VLS）方面的长期疗效和安全性。

**材料与方法** 共纳入了2010年至2025年间发表的10项随机对照试验（RCT），并对其进行分析，以评估临床症状的改善情况、安全性特征以及长期复发率。

**结果** 分析表明，物理疗法在改善临床症状方面通常优于局部糖皮质激素，其中光动力疗法（PDT）显示出最显著的缓解效果。在安全性方面，与物理疗法相关的不良事件主要是轻微且短暂的局部反应（如灼热感或发红），而局部糖皮质激素的使用则存在继发感染的风险，例如念珠菌病。此外，特别是PDT，在长期控制复发率方面表现更好，而糖皮质激素在停药后复发率较高。

**结论** 激光疗法和PDT是治疗VLS的有效且更安全的选择。这些方法在持续缓解症状和减少复发方面具有明显优势，尤其适用于顽固性病例或对长期使用类固醇有顾虑的患者。

**关键词**：外阴硬化性苔藓；光动力疗法；激光疗法；荟萃分析

**1. 引言**
外阴硬化性苔藓（VLS）是一种慢性炎症性皮肤病，主要影响女性的外阴和肛门周围区域。其特征是受累皮肤色素减退和弹性丧失，伴有严重的瘙痒、灼热感及性交疼痛，严重影响了患者的生活质量[参考文献1]。更严重的是，未经治疗或治疗不当的VLS被认为是外阴鳞状细胞癌的癌前病变，其终生恶性转变风险估计为4%至7%[参考文献2]。目前，超强效局部糖皮质激素（如氯倍他索）被国际公认为一线治疗方法。它们能有效抑制炎症并缓解症状。根据Nujsaubnusi等人的回顾性队列研究，局部糖皮质激素的使用与外阴鳞状细胞癌（VSCC）患者的复发风险降低和更长的无复发生存期相关[参考文献1]。这一结论也得到了2023年英国妇科癌症学会（BGCS）的外阴癌临床指南的支持[参考文献3, 参考文献4]。然而，这种治疗方案存在某些局限性。首先，部分患者对治疗反应不佳，会出现顽固性病例；长期使用还可能导致皮肤萎缩、色素变化和继发感染。此外，停止使用局部皮质类固醇后复发率较高，患者需要接受长期甚至终生的维持治疗，从而导致治疗依从性差[参考文献5]。

为了克服传统疗法的局限性，多种物理治疗方法逐渐应用于VLS的临床管理中。其中，激光疗法通过其热效应刺激真皮胶原重塑和新生血管形成，从理论上讲可以改善局部皮肤的营养状况和弹性[参考文献6]。另一方面，光动力疗法（PDT）利用选择性积聚在病变组织中的光敏剂，在特定波长的光照下引发光化学反应，从而消除局部异常增生细胞和炎症介质，为VLS提供了一种新的治疗策略[参考文献7]。近年来，包括Zivanovic等人进行的随机对照试验（RCT）以及中国学者的临床观察在内的多项研究，报告了激光疗法和PDT在治疗VLS方面的良好疗效和安全性[参考文献8, 参考文献9]。尽管这些研究的样本量相对较小且随访时间不一致，但仍缺乏关于不同治疗方法长期有效性（如症状缓解的持久性和复发率）和安全性的直接比较证据（包括不良反应的类型和频率），这些证据仍然不完整且分散。因此，进行系统评价和荟萃分析以巩固和评估各种干预措施的临床疗效和安全性至关重要。本研究旨在系统检索并评估自2010年以来发表的关于激光疗法、PDT和局部糖皮质激素治疗VLS的临床研究。通过荟萃分析，我们比较了它们的长期疗效和安全性，为临床实践提供更高水平的证据，并阐明不同治疗方案的优势和劣势。

**2. 方法**
**2.1. 文献检索策略**
国际注册系统评价和荟萃分析协议平台（INPLASY）已注册了本研究，注册号为：[填写注册号]。两名接受过系统培训的研究人员分别在以下电子数据库中进行了文献检索：Web of Science Core Collection、PubMed、Cochrane Library、Embase、Elsevier（ScienceDirect）、JAMA Network、BMJ Journals和中国国家知识基础设施（CNKI）。检索时间范围设定为2010年1月1日至2025年11月30日，以涵盖过去15年的最新进展。此外，我们还对手选研究的参考文献列表进行了手动审查，以发现可能被遗漏的相关文献。检索策略结合了主题词和自由文本词。以PubMed为例，初始检索公式如下：
(“Lichen Sclerosus et Atrophicus” OR “Lichen Sclerosus” OR “vulvar lichen sclerosus” OR VLS) AND (“Laser Therapy” OR “Laser” OR “carbon dioxide laser” OR “CO2 Laser” OR “Nd:YAG” OR “Er:YAG”) OR (“Photodynamic Therapy”[Mesh] OR “Photochemotherapy” OR “Aminolevulinic Acid” OR “ALA-PDT”) OR (“Adrenal Cortex Hormones” OR “Clobetasol” OR “topical corticosteroid” OR “topical steroid”)。每个数据库的检索公式根据其特定的词库结构进行了调整。

**2.2. 纳入和排除标准**
**纳入标准：**
(1) 研究类型：至少包含20名参与者的随机对照试验（RCT）。
(2) 研究对象：通过临床评估或病理学诊断出外阴硬化性苔藓（VLS）的个体，不论年龄或疾病持续时间。
(3) 干预措施：实验组接受二氧化碳（CO2）激光疗法、联合Nd:YAG/Er:YAG激光疗法或光动力疗法（PDT）；对照组接受局部糖皮质激素、安慰剂或空白对照。
(4) 结果指标：至少报告以下一项结果。
(5) 长期疗效指标：临床评分系统（CSS）得分和复发率。
(6) 安全性指标：治疗相关不良事件的发生率、类型和严重程度。

**排除标准：**
(1) 非中文或英文撰写的文献。
(2) 病例报告、综述、评论和会议摘要。
(3) 涉及其他部位硬化性苔藓或伴有其他恶性皮肤病变的研究。
(4) 由于全文数据不完整而无法获取全文或无法提取有效数据的研究。

**2.3. 研究选择和数据提取**
文献筛选过程分为三个阶段。首先，两名研究人员使用EndNote参考管理软件独立去除重复研究。其次，通过阅读标题和摘要进行初步筛选，排除明显不符合纳入标准的研究。然后，对剩余研究的全文进行审查以确定最终纳入的研究。筛选过程中的任何分歧通过两名研究人员之间的讨论或第三名研究人员的仲裁解决。最终纳入的研究由两名研究人员使用预先设计的标准数据提取表格独立提取数据。收集的信息主要包括：第一作者姓名、发表年份、来源国家、患者平均年龄、治疗方法（包括激光类型、PDT中使用的光敏剂类型、给药方法和治疗持续时间）、治疗周期、随访期、主要疗效指标（如视觉模拟量表[VAS]得分和临床评分系统[CSS]得分）以及复发情况和不良反应。数据提取后，研究人员交叉核对数据以确保准确性和完整性。如数据缺失，我们会通过电子邮件联系原始研究的作者以获取必要信息。

**2.4. 研究质量评估**
所有纳入的研究均为随机对照试验（RCT）。使用Cochrane协作组织推荐的偏倚风险（RoB）工具对这些研究的方法学质量进行了评估。该工具从七个方面评估偏倚的可能性：1) 随机序列生成；2) 分配隐藏；3) 参与者和人员的盲法；4) 结果评估中的盲法；5) 结果数据不完整；6) 选择性报告行为；7) 其他偏倚来源[参考文献10]。对于每个领域，两名研究人员独立将偏倚风险判定为“低风险”、“高风险”或“不明确风险”。任何分歧通过讨论或第三名研究人员的仲裁解决。

**2.5. 统计方法**
统计分析使用RevMan 5.4软件进行，显著性水平设定为α = 0.05。对于连续变量，如果各研究中的测量尺度一致，则计算平均差异（MD）；如果测量尺度不一致（例如采用不同的评分量表），则计算标准化平均差异（SMD）。每个效应量的95%置信区间（CI）也被呈现出来。为了结合效应量，采用了随机效应模型，因为它更有效地处理了不同研究之间的临床和方法学差异。异质性通过Cochrane Q检验（χ2检验）和I2统计量进行定量评估。Q检验的显著性水平设定为p < 0.10。I2统计量用于衡量可归因于异质性的总变异比例，具体标准如下：I2 = 0%–25%表示异质性可忽略；25%–50%表示异质性低；50%–75%表示异质性中等；75%–100%表示异质性高。当存在显著异质性时，将进行亚组分析和敏感性分析以探索潜在的异质性来源。

**3. 研究结果**
**3.1. 文献筛选过程和结果**
通过系统文献检索共发现了1,871篇相关研究。使用参考管理软件（EndNote X9）删除重复条目后，剩余790篇进行研究初步筛选。接着对这些研究的标题和摘要进行独立审查，排除了678篇明显不符合纳入标准的研究。最后对经过初步筛选后剩余的112篇研究进行全文评估，进一步验证其适用性。其中102篇因不符合既定标准而被排除。最终，本研究共纳入了10项随机对照试验（RCT）。整个流程如图1所示。

**3.2. 纳入研究的偏倚风险评估结果**
对于本研究中纳入的10项随机对照试验，评估了其偏倚风险。鉴于激光疗法和PDT的特定特性（如设备操作声音和治疗感受），完全盲法实施极为困难。因此，大多数研究被评估为在这一方面存在显著偏倚风险。此外，所有10项RCT在随机序列生成、分配隐藏、结果评估盲法、选择性报告等方面均被判定为低风险。详细结果见图2。

**3.3. 纳入研究的特征**
**3.3.1. 纳入研究的基本特征**
纳入的研究发表于2010年至2025年期间，来自欧洲的瑞士、挪威和斯洛文尼亚；南美的巴西；北美的美国；以及亚洲的中国等不同国家的研究机构。共有426名患者参与，其中实验组227例，对照组199例。实验组的干预措施主要分为两类：激光疗法和光动力疗法。其中，激光疗法进一步细分为CO2激光疗法和联合Nd:YAG/Er:YAG激光疗法。对于光动力疗法，统一使用5-氨基左旋醇酸（HAL-PDT）作为光敏剂。详细信息见表1。

**表1. 纳入研究的基本特征**

**3.3.2. 治疗方案和患者的临床结果指标**
有关治疗方案、随访长度和主要结果指标的信息见表2。

**表2. 治疗方法和患者临床结果指标**

**3.3.3. 治疗后的不良反应和复发情况**
总结了接受激光疗法或光动力疗法的患者的不良反应和复发情况。对于CO2激光疗法（Krause等人、Guo等人的研究）。Mitchell等人及Ogrinc等人进行的研究中，大多数治疗方案采用3-5次治疗 session，间隔时间为2-4周，随访期集中在6周到3个月之间。主要关注点在于临床症状的改善和短期安全性。对于Nd:YAG/Er:YAG激光联合疗法（Viereck等人及Helgesen等人的研究），采用了更为密集的治疗方式（每月4次或每2周4次），随访期延长至1年。除了症状改善外，还着重于长期评估复发情况。至于ALA-PDT（Belotto等人、Shi等人、Zhao等人及Chen等人的研究），治疗频率通常为每2周一次，共4-6次治疗，随访时间跨度最广（6个月到1年）。其疗效评估维度最为全面，包括对临床症状、不良反应和复发的系统观察。

比较结果显示，基于激光的疗法更侧重于短期症状控制，而光动力疗法的研究设计则强调长期疗效维持和复发预防。详细信息见表3。

表3. 研究对象的不良反应和复发情况。

在纳入的随机对照试验中，组织病理学评估主要用于诊断确认和排除癌前或恶性病变。大多数研究中并未将活检作为治疗后的结局指标。仅有两项研究结合了治疗前后的活检来评估组织学结果。Mitchell等人的研究发现，定量病理评分（0-6分，评估表皮变化、真皮均质化和慢性炎症）显示激光组与假对照组相比没有显著改善（p=0.76）。Bizjak Ogrinc等人在治疗3个月后进行了活检，报告称激光组真皮硬化程度显著降低；然而，两组在炎症严重程度评分或整体组织学缓解率上没有观察到统计学上的显著差异。没有研究评估治疗后的异型性改变或长期肿瘤学结果。

3.4. 元分析
3.4.1. 激光疗法与局部糖皮质激素疗法的临床症状评分元分析
基于6项随机对照试验（共涉及153名患者）的元分析结果显示，激光疗法（包括CO2激光、Nd:YAG/Er:YAG激光联合疗法和光动力疗法）在改善外阴白斑患者的临床症状方面普遍优于局部糖皮质激素疗法。合并标准化平均差异（SMD）为-0.48（95% CI：-0.96至0.01，p=0.06），表明激光疗法组的症状评分下降更为显著。然而，纳入的研究之间存在较高的异质性（I2=73%，p=0.002），这可能归因于激光技术类型的差异。激光疗法与糖皮质激素疗法的亚组分析显示，按照激光类型分层后，Nd:YAG/Er:YAG激光亚组的疗效显著优于糖皮质激素疗法（SMD=-0.69，95% CI [-1.16, -0.23]，p=0.001），且亚组内异质性较低（I2=19%），结果稳健。相比之下，CO2激光亚组与糖皮质激素疗法之间没有显著差异（SMD=-0.39，95% CI [-1.10, 0.32]，p=0.28），但亚组内异质性较高（I2=80%）。有趣的是，累积效应大小并未达到统计学显著性（SMD=-0.48，p=0.06），各亚组间也没有显著差异（p=0.48）。这表明不同激光类型之间的疗效差异可能受到个别研究的影响（例如Guo 2022年和Viereck 2023年的研究具有较大的效应大小）。总体而言，Nd:YAG/Er:YAG激光疗法可能具有更大的临床优势。详见图3。

图3. 激光疗法与局部皮质类固醇疗法的临床症状评分元分析森林图。

3.4.2. 光动力疗法与局部糖皮质激素疗法的临床症状评分元分析
比较外阴白斑患者光动力疗法与局部糖皮质激素疗法的临床症状评分的元分析包括4项研究，共涉及74名患者。结果显示，合并标准化平均差异为-0.69（95% CI：-1.02至-0.36，p<0.0001），表明光动力疗法在改善临床症状方面显著优于局部糖皮质激素疗法，且异质性较低（I2=17%）。

激光疗法、光动力疗法和局部糖皮质激素疗法的临床症状评分元分析的比较表明，物理疗法在改善外阴白斑临床症状方面显著优于传统局部糖皮质激素疗法，但疗效强度存在差异。光动力疗法的合并标准化平均差异为-0.69（95% CI：-1.02至-0.36，p<0.0001），而激光疗法为-0.44（95% CI：-0.69至-0.19，p=0.0006），表明光动力疗法在降低临床症状评分方面可能具有更显著的优势。详见图4。

3.5. 敏感性分析
为了探讨研究间的异质性是否由个别研究引起，本研究采用了剔除单项研究的方法进行敏感性分析。对激光疗法和局部糖皮质激素组治疗后临床症状的敏感性评估发现，剔除Guo等人的研究（2022年）后，异质性显著降低，从73%降至51%。这表明该研究可能是观察到高异质性的关键因素。

4. 讨论
4.1. 临床疗效的全面分析
本研究通过元分析系统比较了激光疗法、光动力疗法（PDT）和传统局部糖皮质激素疗法对外阴白斑（VLS）的长期疗效。结果显示，物理疗法在症状改善方面通常优于传统局部糖皮质激素疗法，并且不同物理疗法技术间的疗效存在差异。这一发现与近年来的临床研究趋势一致[Citation21,Citation22]。
在激光疗法的亚组分析中，Nd:YAG/Er:YAG激光联合疗法显示出显著的临床优势，且亚组内的异质性较低，表明这种疗法的疗效稳定性和可靠性较高。这一结果可能与Nd:YAG/Er:YAG激光联合疗法的作用机制密切相关——这两种激光波长具有协同作用：Er:YAG激光通过精确的消融作用去除病变组织，而Nd:YAG激光通过深层热效应刺激胶原蛋白重塑和血管生成，实现病变组织修复和功能改善的双重目标[Citation23]。Viereck等人的长期随访研究也证实，采用这种联合激光疗法后一年内的症状缓解率仍保持在80%以上，进一步支持了其长期疗效的领先地位。
CO2激光疗法组与局部糖皮质激素疗法组之间没有观察到统计学上的显著差异，且该亚组的异质性较大。这种异质性可能归因于纳入研究中CO2激光治疗参数的差异，如能量密度、脉冲模式和治疗次数。Krause等人使用低能量密度的CO2激光疗法，症状改善有限；而Guo等人使用高能量聚焦模式获得了显著疗效。治疗参数的这种不一致性直接导致了合并效应大小的偏差。此外，CO2激光的治疗深度相对较浅，主要作用于表皮和表层真皮，对中层和深层真皮的纤维化病变改善有限，可能是其长期疗效不如联合激光疗法的重要原因。
光动力疗法（ALA-PDT）显示出最显著的症状改善，且异质性较低，表明该疗法的疗效稳定且优越。这得益于PDT的独特作用机制：5-氨基氧酸（ALA）作为光敏剂，在异常增生的病变组织中选择性积累。特定波长照射下产生的活性氧可以精确清除炎症细胞和异常细胞，并调节局部免疫微环境，从而抑制病理根源的炎症反应[Citation24]。Shi等人的研究表明，ALA-PDT治疗8个月后的症状缓解率为92.9%，远高于局部糖皮质激素疗法组的57.1%，与本研究的元分析结果高度一致。此外，PDT不需要创伤性消融，对正常组织的损伤较小，更适合外阴等敏感区域的长期治疗[Citation25]。除了症状控制外，其对恶性转化的潜在影响也值得关注。慢性炎症会促进外阴白斑的恶性转化。尽管局部糖皮质激素通过抗炎作用可能降低癌症风险，但目前证据对基于能量的疗法的疾病修改效应的支持有限。仅有两项研究进行了治疗后活检，显示无论是组织学改善还是结构变化都没有显著性差异，也没有评估上皮异型性、异型增生或癌变发生率。

4.2. 不良反应和安全性评估
本研究系统总结了三种治疗方式的不良反应类型、发生率和严重程度。结果显示，物理疗法的不良反应主要是轻微的局部反应，没有报告严重的不良事件，总体安全性优于长期局部糖皮质激素疗法。
激光疗法的不良反应主要与组织的热效应有关：CO2激光疗法后最常见的不良反应是短暂的灼热感（Krause 2023年研究中发生率为100%）和皮肤红斑及肿胀（Guo 2022年研究中约为20%）。然而，这些反应大多在12小时至3天内自行消失，无需特殊处理。Nd:YAG/Er:YAG激光联合疗法的不良反应发生率更低。Viereck 2023年的研究中，只有4.5%的患者需要局部麻醉以缓解疼痛。Helgesen 2015年的研究中，排尿困难和轻微阴道出血都在1周内恢复，没有全身性不良反应。这种安全性优势可能归因于联合激光的精确能量控制：Er:YAG激光的表皮消融和Nd:YAG激光的深层加热协同作用，减少了单一激光过高能量造成的组织损伤[Citation26]。
ALA-PDT的不良反应主要是治疗期间的局部疼痛（PI-NRS评分：3.05-4.45）、水肿和轻微侵蚀。其中，疼痛和水肿大多在治疗后2-4天内消退，侵蚀的发生率仅为4.8%（Shi 2016年研究），经过局部护理后1周内可愈合。与激光疗法相比，PDT的不良反应持续时间较短，且没有长期后遗症如色素沉着和皮肤萎缩。这一特点使其更适合年轻患者或对外观要求较高的患者[Citation27]。Belotto 2017年的研究也证实，ALA-PDT治疗6个月后没有发生严重不良反应，患者耐受性良好。
尽管局部糖皮质激素疗法的不良反应大多较轻，但长期使用的潜在风险不可忽视。Helgesen 2015年的研究中，局部糖皮质激素疗法组发生了念珠菌感染（11.8%）和生殖器疱疹（11.8%）等继发感染，这可能与长期使用局部糖皮质激素引起的局部免疫抑制有关[Citation28]。此外，停用局部糖皮质激素后复发较为常见。Guo 2022年的研究表明，局部糖皮质激素疗法组在3个月后的瘙痒症状复发率为100%，部分患者需要增加剂量以维持疗效。长期高剂量使用可能与皮肤萎缩和色素变化等不良反应相关。这与国际指南中关于长期局部糖皮质激素疗法安全的警告一致，即长期使用超强效糖皮质激素的外阴白斑患者需要定期监测皮肤状况和感染风险[Citation29]。

4.3. 复发率的长期评估及影响因素
研究发现，物理疗法在预防复发方面显著优于传统局部糖皮质激素疗法，不同物理疗法技术间的复发控制能力存在差异。ALA-PDT在预防复发方面表现最为突出：Chen 2015年的研究表明，在PDT治疗后的6个月至2年随访期间没有复发病例（复发率为0%），Shi 2016年的研究报告复发率为7.1%（1/14例），复发后可通过再次治疗快速控制[Citation30]。
这一优势源于PDT对病变组织的靶向清除作用。它不仅缓解当前症状，还抑制异常细胞的增殖和炎症介质的释放，并重建局部组织微环境，从而降低复发风险。此外，PDT的治疗周期较长（4-6次），可以更彻底地消除潜在的病变组织[Citation31]。与短期治疗方案相比，这种方法更有利于长期控制疾病。Nd:YAG/Er:YAG联合激光疗法也实现了良好的长期复发控制效果。Viereck 2023年的研究表明，在1年的随访期间症状得到稳定改善；Helgesen 2015年的研究显示，激光疗法组随后的糖皮质激素使用率显著低于对照组，间接反映了较低的复发率。通过促进胶原蛋白再生和血管重塑，联合激光疗法改善了外阴皮肤的营养供应和弹性，从结构上增强了组织的抵抗力，减少了病变复发的病理基础。相比之下，CO2激光疗法的随访时间相对较短（通常为6周到3个月）。现有数据表明在3个月内没有复发情况，但缺乏长期复发率的数据，其长期复发控制效果仍需进一步验证。局部糖皮质激素疗法的复发率显著高于物理疗法：Shi 2016年的研究报道，在停药1个月后，局部皮质类固醇疗法组的复发率为100%；Chen 2015年的研究显示复发率为30.8%。尽管复发后的症状比治疗前轻微，但仍需持续用药以维持效果。这种现象的核心原因是局部皮质类固醇疗法只能抑制炎症反应和缓解症状，无法改变病变组织的病理结构，一旦停药，炎症因素的重新激活可能导致症状复发[Citation32]。此外，患者依从性不佳也是局部皮质类固醇疗法复发的另一个重要因素。长期用药可能引起的不良反应会降低患者的依从性，从而增加复发风险[Citation33]。尽管这项研究通过系统回顾和元分析提供了高水平证据，但仍存在以下局限性：首先，随访时间存在较大差异——大多数激光疗法的随访时间较短（6周到3个月），而PDT和联合激光疗法的最长随访时间达到2年，这影响了长期疗效和复发率评估的客观性；其次，治疗参数（能量密度、治疗次数等）和结果评估工具（CSS、VAS评分）未统一，尽管进行了亚组分析和SMD汇总，但汇总的效果大小和结果可比性仍受到影响；第三，纳入的研究在地理分布上存在偏倚，缺乏非洲和大洋洲的数据，限制了研究的外部有效性；此外，一些研究未明确患者的疾病严重程度，无法分析其对疗效的影响。未来的研究将延长随访期为2至5年，并统一结果评估工具，同时纳入更多地理分布广泛的研究，以探索联合治疗方案并优化难治性VLS的治疗策略。

总之，基于能量的疗法，特别是光动力疗法和Nd:YAG/Er:YAG联合激光疗法，在外阴硬化症的治疗中表现出更优的症状控制和更低的复发率。光动力疗法的疗效最为一致，安全性也较好。虽然局部糖皮质激素仍是首选治疗方法，但由于停药后的复发和潜在的长期不良反应，难以实现持续的控制。对于难治性病例或频繁复发的患者，可以考虑使用基于能量的疗法。

**伦理批准**：不适用。
**知情同意**：不适用。
**发表同意**：不适用。
**作者贡献**：
- 李道云：概念设计、数据分析、方法学研究、初稿撰写。
- 徐云：数据分析、验证、方法学研究、修订与编辑。
- 张凤华：数据整理、项目管理、验证、可视化处理、修订与编辑。
所有作者均阅读并批准了最终稿件。

**数据可用性声明**：本研究使用和/或分析的数据集可应请求从相应作者处获得。