利用机器学习方法分析炎症性肠病（IBD）相关疲劳症状的临床异质性

《BMJ Digital Health & AI》：Machine-learning approach to dissect the clinical heterogeneity of IBD-associated fatigue

　　摘要
目的：极端且持续的疲劳影响着超过50%的炎症性肠病（IBD）患者，这一现象在许多常见的免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）中也有类似的普遍性。尽管疲劳非常普遍，但人类科学研究尚未完全解释这一复杂症状的机制基础。其中一个根本原因在于我们无法解释疲劳的临床异质性和多因素性质。

方法和分析：我们提出了一个概念性的机器学习（ML）框架来分析疲劳，该框架使用了三个同时期队列中最大的前瞻性收集的真实世界患者报告结果（PROs）数据，这些数据涵盖了2020年至今的信息，共来自2290名参与者的2970条回答，包括英国和国际上的非IBD对照组，并附带了100条临床元数据。与此同时，我们的患者公众参与小组对这一PRO数据集进行了主题分析，确定了疲劳是关键的研究重点（www.musicstudy.uk）。

结果：我们系统地定义了疲劳的阈值作为主要结果（在1604名患者中，有≥10天的疲劳日（活动性疾病组为1151条回答，缓解组为1061条回答；一些患者被纵向测量；中位数分别为14天和7天；p<0.001），以此构建我们的ML方法；使用了可以在人群层面进行分析的常规临床数据；采用了七种不同的ML方法，并在英国、西班牙和澳大利亚的三个不同队列中进行了外部验证（n=252）；应用了Shapley加性解释（SHAP）分析来分解临床异质性，并允许在个体层面检查临床预测因素；最后，我们研究了是否存在不同的疲劳患者群体。我们发现ML模型在外部验证中的表现相当（曲线下面积/C指数约为0.7），SHAP分析显示了可解释的个体化疲劳驱动因素，并识别出五个不同的疲劳群体，其中包括一个疲劳负担较轻的亚组。

结论：我们的数据为预测和解析IBD中的疲劳提供了ML“路线图”，并且可能更广泛地应用于IMIDs，超越了基于症状的分类，能够整合深度分子数据。这是迈向未来临床科学人工智能模型的一步，这些模型可立即应用于对患者进行分层，以便更好地识别与疲劳相关的个体化模式。

试验注册号：NCT04760964

关于该主题的现有知识：
炎症性肠病（IBD）中的疲劳非常复杂且异质性很强，对生活质量有显著的负面影响，并被患者认为是最重要的研究重点。由于无法考虑患者层面的异质性，旨在治疗IBD疲劳的临床试验一直受到限制。

本研究的新贡献：
我们开发了一个端到端的机器学习框架，利用患者报告的结果来解析疲劳的异质性，从而实现个体层面的预测，这与传统的群体层面统计方法有所不同。

本研究可能对研究、实践或政策产生的影响：
提供了一种可扩展的方法来对患者进行分层，并指导机制或干预研究，为IBD和其他具有类似复杂多因素症状的疾病的个性化治疗策略奠定基础。

引言：
许多炎症性肠病（IBD）患者即使在缓解期也会遭受极度疲劳。从患者的角度来看，疲劳是需要进一步研究的主要领域。极端疲劳也是许多免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）的常见症状，如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮和结节病。这表明可能存在未被认识的跨疾病机制，这些机制可能与器官特异性炎症无关，因此常规的免疫抑制治疗效果较差。目前有越来越多的强大科学工具，从功能性神经影像学到代谢检测，用于研究IMIDs中这种普遍症状的机制基础。然而，由于患者的异质性，人类实验和干预研究受到了阻碍。特别是在IBD中，针对疲劳的干预研究很少，而且那些研究往往结果不佳，规模小且设计开放性不足，研究中的患者群体定义不清。IBD是一种具有显著异质性的疾病，许多患者病情各不相同，从轻微到严重不等，并伴有从贫血到营养缺乏的各种IBD相关并发症。此外，他们对临床症状和胃肠道症状（如疼痛、急迫感和腹泻）的反应也各不相同，这些症状会对他们的福祉和睡眠产生个体化影响。用于治疗IBD的医学疗法（如类固醇和免疫抑制剂）以及生活方式因素（如饮食和吸烟）在IBD患者群体中也存在差异。IBD患者可能处于这种终身疾病的不同的阶段：处于缓解期或疾病晚期，并在不同的发展阶段（从青少年到老年）经历IBD发作，这些阶段的生理需求也不同。虽然一些IBD患者的疲劳可以由IBD炎症引起并通过医疗治疗得到改善，但许多患者在临床缓解期仍然会感到疲劳，且没有明显的原因。如何考虑这种异质性以了解这种致残症状的成因是一个巨大的挑战。

我们的目标是开发一种概念性的机器学习（ML）方法，能够表征这种异质性与疲劳这一复杂症状之间的关系（图1）。在这里，我们展示了一个端到端的IBD ML路线图，首先使用患者报告的结果（PROs），并结合常规可用的临床和实验室数据，在人群层面预测IBD中的显著疲劳。我们研究了我们的ML方法在个体层面定义疲劳患者的临床特征的潜力，从而建立一个可以进一步开发和完善的透明ML框架，目标是未来“为合适的研究找到合适的患者”。

图1
机器学习方法的总结和概述：AUC（曲线下面积）；CUCQ-32（克罗恩病和溃疡性结肠炎问卷-32）；IBD（炎症性肠病）；ML（机器学习）；SHAP（Shapley加性解释）。

材料和方法：
我们使用了两个前瞻性机制生物标志物研究中的PRO疲劳数据，分别是（1）关于胃肠道损伤相关分子模式（DAMPs）的横断面IBD研究，以及（2）作为克罗恩病（CD）黏膜炎症机制生物标志物的线粒体DAMPs研究（MUSIC研究；www.musicstudy.uk；ClinicalTrials.gov NCT04760964），这是一项前瞻性IBD队列研究。这两项研究都在苏格兰（格拉斯哥、爱丁堡和邓迪）进行（2020年至今），招募了IBD患者，并附带了约100条临床元数据，包括IBD活动、治疗、合并症和实验室参数。此外，我们还进行了一项在线调查，以进一步收集疲劳的PRO数据（2023-2024年；英国n=1643，国际n=112）。

在所有三项研究中（在线补充表1），我们使用了经过验证的克罗恩病和溃疡性结肠炎问卷-32（CUCQ32），该问卷适用于CD和UC这两种IBD亚型。CUCQ32包含32个问题，衡量了4个福祉领域（胃肠道、社会、心理和总体福祉），其中5个问题与疲劳相关，生成的得分范围从0到272（在线补充表2）。这些研究总共涉及2290名参与者（包括336名在线回答的非IBD参与者和27名非IBD症状对照组），提供了确定患者报告疲劳的临床阈值的数据基础，作为我们ML方法的基线。

模型开发和ML流程评估：
输入特征包括临床数据（例如诊断组、蒙特利尔分类）、人口统计学数据、暴露因素（吸烟、饮酒、季节性）、实验室数据（例如C反应蛋白（CRP）、粪便钙卫蛋白和IBD药物暴露数据（在线补充表4中的完整列表）。采用了七种监督式ML模型：XGBoost、随机森林、AdaBoost、多层感知器（MLP）、支持向量机、逻辑回归（scikit-learn）以及一个使用TensorFlow实现的定制前馈深度神经网络（DNN，见在线补充图4c）。作为参考比较，还包括了使用最大似然估计的传统统计方法（预机器学习时代的传统方法）和scikit-learn中的带有正则化的梯度下降方法。分析使用Python（V.3.11.9）进行，涉及的库包括：scikit-learn（V.1.5.2）、scipy（V.1.14.1）、xgboost（V.2.1.2）、pandas（V.2.2.3）、numpy（V.2.0.2）、shap（V.0.46.0）、tensorflow（V.2.18.0）、statsmodels（V.0.14.4）、seaborn（V.0.13.2）和matplotlib（V.3.10.0）。缺失数据根据变量类型进行了插补。非正态分布的连续变量（如CRP、白蛋白、粪便钙卫蛋白）使用中位数进行插补，以最小化偏差（在线补充表10中的插补敏感性分析）。类别变量使用独热编码进行转换。数值变量使用StandardScaler（scikit-learn）进行标准化（均值为零，方差为单位）。衍生特征包括从CUCQ32完成日期计算出的季节性和疾病持续时间（以自诊断以来的周数表示）。为了避免重复测量带来的信息泄露，使用了GroupKFold和GroupShuffleSplit（scikit-learn）进行分组意识数据分割，以参与者标识符作为分组变量。对于传统的ML模型，数据被分为训练-验证集（80%）和独立测试集（20%），通过五折组交叉验证进行超参数调整（超参数详细信息见在线补充表9）。对于DNN，数据被分为训练集（65%）、验证集（15%）和测试集（20%），同样使用分组意识策略。对于DNN，需要一个固定的验证集来进行超参数调整和早期停止，因此无法使用交叉验证；然而，训练-验证-测试的分割比例尽可能与传统ML工作流程相匹配，所有模型都在相同的测试和外部验证数据集上进行了评估。

模型可解释性使用Shapley加性解释（SHAP）进行评估。模型泛化能力使用来自苏格兰、西班牙和澳大利亚的三个前瞻性独立验证队列的完全匿名数据集进行评估（在线补充表6，主要在门诊IBD诊所招募）。选择这些队列是因为它们在不同的医疗系统、地理区域和临床工作流程中招募，提供了有意异的病例组合。我们还特意关注门诊IBD诊所环境，因为这种模型在实践中最有可能被应用。这些数据集完全独立于模型开发，且没有与训练人群重叠。在预测之前，临床单元被调整以匹配训练数据，并使用仅从训练数据派生的参数进行特征标准化，以避免数据泄露。这种方法确保评估反映了在真实分布外数据上的性能。模型性能使用接收者操作曲线（AUC）、曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值进行评估，使用0.5的标准概率阈值（即模型输出>0.5被分类为FatigueHigh）。模型报告遵循多变量预测模型的透明报告指南（https://github.com/1-gut/machine_learning_for_ibd_fatigue）。

无监督聚类使用K-means进行。在排除一个异常数据点后，通过评估k=2到k=10的解决方案来实证确定最佳聚类数量，这一选择基于先前的临床知识，即队列中包含一个活动性IBD的亚组。选择了k=5的解决方案，平衡了队列的异质性，同时避免了过度细分或生成虚假的小簇（在线补充图5）。

所有匿名数据集、依赖项和复制这项研究的代码都公开发布在https://github.com/1-gut/machine_learning_for_ibd_fatigue和Zenodo上。

患者和公众参与：
我们的患者和公众参与小组在整个研究期间都发挥了重要作用，他们对我们的PRO数据集进行了以患者为主导的主题分析（可通过www.musicstudy.uk/patients-taking-the-lead公开访问），确定了疲劳是患者和研究的重点。我们的患者小组通过在线调查直接参与了数据收集，并对MUSIC/GIDAMPs数据集的分析和展示提供了反馈。

定义疲劳阈值：
我们建模了ML算法，以预测在数据录入时过去14天内疲劳天数≥10天的IBD患者，作为主要结果变量（Fatigue PRO）。这是基于CUCQ32问题：“在过去2周里，你有多少天感到疲倦？”（0-14天）。在合并的数据集中，活动性IBD患者报告的疲劳天数明显多于缓解期患者（中位数分别为14天和7天；p<0.001）。在缓解期的IBD患者中，疲劳天数与非IBD对照组相比仍然显著升高（7天对比4天；p<0.001；在线补充图1a）。这些发现跨各个队列都是一致的。疲劳天数与总CUCQ32得分有很强的相关性（r=0.73，p<0.0001；在线补充图1b）。疲劳天的分布是偏态的（在线补充图1c）。因此，我们使用了≥10天的疲劳天数的中位数作为具有临床意义的疲劳阈值（FatigueHigh）。根据这一定义，53.9%（1602/2970）的观察结果符合“FatigueHigh”的标准，其中包括75.2%的活跃IBD患者、43.6%的缓解期患者和14.2%的非IBD对照组患者。.FatigueHigh组患者的总体CUCQ32评分显著高于低于这一阈值的患者（中位数分别为130和38；p<0.0001；在线补充图1d，详细分解见在线补充表8）。Fatigue PRO与CUCQ32各个维度的所有测量结果都高度相关（所有p<0.001，见在线补充表3）。这表明，在复杂的疲劳构念中，一个简单的问题是相关的。患者的自我报告（PROs）与临床医生的评估结果（“临床医生对患者的看法”）有很强的相关性（见在线补充图2a,b），并且与临床参数如CRP和粪便钙卫蛋白相关（见在线补充图2c,d，两者p<0.0001）。在147名进行了12个月纵向随访的MUSIC患者中，连续的CUCQ32测量显示了个体间的差异。在12个月时达到临床缓解期的患者（CD的Harvey Bradshaw Index, HBI≤5；UC的Simple Clinical Colitis Activity Index, SCCAI≤2）在总体CUCQ32评分和疲劳特定维度上都有所改善（见在线补充图3）。然而，在12个月时有或没有黏膜愈合的患者之间，CUCQ32评分没有显著差异（中位数分别为68和62；见在线补充图2e），这表明内镜缓解并不能完全反映患者的自觉幸福感。总体而言，这表明在根据IBD的常规炎症指标进行疲劳评估时，存在临床异质性。

在确定了疲劳的阈值后，我们纳入了自我报告的疲劳评估以及所有可获得的临床参数，如疾病活动指数（HBI和SCCAI）、实验室参数（CRP、粪便钙卫蛋白、全血细胞计数）、体重指数（BMI）、吸烟状况、药物治疗和季节性因素。为此，我们从第1和第2组中生成了1215个观察值的初始训练数据集，用于七种机器学习算法：XGBoost、随机森林、AdaBoost、MLP分类器、支持向量分类器、逻辑回归和自定义的DNN（见图2A）。比较这些模型的目的是为了评估不同方法家族的优势，并确定更复杂的模型是否比传统的逻辑回归提供了更多的信息。GroupKFold交叉验证确保了来自同一患者的重复测量数据保持在相同的数据集分割中。

机器学习工作流程、模型性能及在IBD患者中预测疲劳的可解释性。(a) 机器学习工作流程概述。实施了两个流程：一个包括所有IBD患者（第1-2组），另一个仅包括生化缓解期的患者（定义为钙卫蛋白<250 μg/g和CRP<5 mg/dL）。随后，在一个包含来自西班牙、澳大利亚和苏格兰的IBD患者的外部验证队列上评估了模型性能。(b) 在整个IBD队列中的模型性能（AUC）。深度神经网络（DNN）在其他模型中实现了最高的测试集性能，这促使我们进行了外部验证。(c) 在外部验证队列中的模型性能（AUC）。所有模型的表现相似，尽管DNN的AUC有所下降，这可能表明其在初始测试数据集中出现了过拟合。(d) DNN的SHAP摘要图，说明了各个特征对模型预测的影响。每个点代表一个患者的特定特征数据点。点的水平位置显示了该特征将预测推向疲劳（正值）或远离疲劳（负值）的程度。点的颜色反映了实际的特征值（例如，红色表示血小板计数高，蓝色表示低）。特征按其对模型的总体影响程度垂直排列，最具影响力的特征位于顶部。这种可视化展示了哪些特征最强烈地影响疲劳预测，并突出了特征影响在患者之间的差异——例如，非常高的血小板计数在某些人中会增加疲劳的预测，但在其他人中则不会。在秋季进行的评估也增加了疲劳预测的可能性。AUC，曲线下面积；CD，克罗恩病；CRP，C反应蛋白；IBD，炎症性肠病；ML，机器学习；SHAP，Shapley加法解释；UC，溃疡性结肠炎。

在经典的ML模型中，预测性能普遍相当，FatigueHigh预测的AUC值在0.69到0.73之间（见图2B，在线补充表5）。为了探索复杂的非线性模式是否可以提高预测准确性，我们开发了一个用TensorFlow实现的自定义DNN。该网络架构包括四层（两层密集层和两层dropout层；见在线补充图4c）。在内部测试数据上，DNN的表现优于经典的ML模型，对所有IBD病例的AUC达到了0.89，对于生化缓解期的患者则为0.94（见图2B）。然而，使用独立队列（n=252；西班牙科尔多瓦n=101；澳大利亚墨尔本n=90；苏格兰爱丁堡n=61）进行的外部验证显示，DNN的性能并未泛化，其AUC回到了所有模型观察到的0.69–0.73范围（见图2C，在线补充表5）。这表明其优越的内部性能可能是由于模型过拟合而非真正的泛化能力。没有一种ML模型在所有数据集中都表现出一致的优越性（见在线补充表11）。

当将分析限制在生化缓解期的患者（CRP <5 mg/L和钙卫蛋白 <250 μg/g）时，模型性能下降（AUC为0.61–0.66（见在线补充图4a）。在这个亚组中，炎症标志物对疲劳预测的贡献较小，而贫血、淋巴细胞升高、尿素降低（可能反映肌肉减少）、年龄和季节性等因素变得更为重要（见在线补充图4b）。这种性能下降表明模型部分受到炎症活动的驱动，而单独的常规临床元数据不足以捕捉在没有明显炎症时的疲劳复杂性。

为了更好地理解各个因素如何影响模型预测，我们应用了SHAP分析。16个SHAP值量化了每个输入变量对个体模型预测的相对贡献，提供了模型决策过程的透明、特定于患者的分解。SHAP分析揭示了IBD患者疲劳的临床（也可能是生物学）异质性。对于某些个体来说，疲劳与炎症标志物密切相关，而对于其他人来说，体重、药物使用或季节变化等因素更为重要。在DNN模型中，所有IBD患者的关键预测特征包括临床症状活动、类固醇使用、IBD诊断（CD vs UC）、血小板计数和秋季（见图2D）。通过提供细粒度、特定于患者的疲劳驱动因素的洞察，SHAP分析为实现与IBD疲劳相关的因素的个性化特征提供了概念验证的途径（见图3）。

使用K-means聚类来识别不同的疲劳表型。这项分析是探索性的、数据驱动的疲劳异质性视图，突出了尽管具有相似的常规临床特征，但在疲劳特征上可能存在差异的患者亚组。虽然SHAP根据贡献模式将相关特征分组，但这反映了特征的行为而非患者之间的相似性。因此，k-means分析识别出具有共享多维特征的个体群体，并为未来机制性或干预研究定义亚群体提供了起点。

五种不同的患者群集出现了（见表1），分别是：(1) 活跃的IBD患者，(2) 年轻高大的男性，(3) 疾病持续时间较长的CD患者，(4) 年龄较大的UC患者，(5) 年轻的UC女性患者。代表活跃IBD的群组0显示出最高的FatigueHigh患病率（81.4%，n=113）。相比之下，群体1（年轻高大的男性）的疲劳患病率显著较低（34.9%），与其他所有组相比（方差分析F=22.6，p<0.0001；Tukey事后比较；见图4C）。其余群体的疲劳患病率介于50%至56%之间（见在线补充表7）。低疲劳男性群组（群体1）不仅在性别（96%为男性）、身高（中位数1.80米）和体重（中位数84公斤）上有所不同，而且血红蛋白水平也较高（145 g/L，而其他群组为120–137 g/L）。他们相对抗疲劳的原因尚不清楚，但可能反映了生物学上的韧性、报告不足或未识别的保护机制。值得注意的是，该组中疲劳的异常可能代表了需要重点进行机制研究的意义丰富的信号。这些发现表明，尽管疾病得到了控制，IBD相关的疲劳仍然普遍存在，表现出显著的个体差异，并且可以使用集成患者报告数据和当前多维临床数据的监督和非监督ML方法进行建模，这些方法在未来工作中可以进一步优化。

人工智能和强大的机器学习现在已牢固建立，并越来越多地应用于医学领域。一个关键考虑是如何构建实际步骤并将这些工具应用于复杂且相关的以患者为中心的问题，例如疲劳。在这里，我们提出了一个透明的概念性ML框架“路线图”，以表征与疲劳相关的模式，从而实现更好的患者分层，以辅助机制研究；我们使用了来自三个同时期队列的最大规模的前瞻性采集的幸福报告数据，共涉及2290名参与者，包括2970份回应，来自英国和国际各地的非IBD对照组。我们系统地定义了（1）疲劳作为主要结果的相关性，作为我们ML方法的基础；（2）使用可以在群体水平上分析的常规可用临床数据；（3）采用了七种不同的ML方法；（4）使用SHAP分析在个体层面分解临床异质性；最后，（5）研究了是否仅基于常规临床观察就可以识别出不同的疲劳患者群体。

尽管IBD具有复杂性，我们发现我们的ML方法可以在三个不同地理位置的独立队列中预测出具有显著疲劳的患者（AUC为0.70），但在缓解期的IBD患者组中性能下降（AUC为0.60）。我们系统地比较了七种ML模型和传统的逻辑回归，以评估它们整合深度临床数据的能力。DNN在内部表现上更胜一筹，但在所有模型中的外部验证性能相似。然而，仍有大量未解释的变异，特别是在缓解期。在队列层面，模型反映了疲劳与疾病活动之间的强相关性，其在缓解期的较低性能表明，一旦控制了明显的炎症，常规的炎症和临床标志物的预测价值有限。这表明当前的分类器部分反映了疾病活动，尽管它们仍然捕捉到了一些非炎症性的疲劳成分（见在线补充图4b）。这一点很关键，因为它指出了需要在这个困难患者群体中加入更多分子数据。最重要的是，未来的研究将需要更大规模的缓解期IBD患者队列。

我们使用的简化疲劳阈值≥10/14疲劳日值得进一步讨论。首先，这个阈值定义的疲劳患病率与临床研究和IMID疲劳的研究结果一致。其次，这使我们能够在不同队列之间协调疲劳测量，扩大我们的数据集，并促进未来可应用于不同IMID队列的预测ML分析。第三，我们从更广泛的CUCQ32数据中发现，这种简单的PRO（疼痛感知问卷）与其他幸福感领域高度相关，因此能够很好地反映症状疲劳这一更深层次的构建，而症状疲劳可能与睡眠不良、抑郁、焦虑以及器质性疾病等因素有关。此外，对连续0–14分的疲劳结果进行回归建模（代码库中可获取）后显示其解释能力较弱（R2=0.17），这表明当前的临床元数据缺乏进行更精细预测所需的粒度。因此，我们的目标是构建一种机器学习（ML）方法，可以从一个简单的起点出发，捕捉这些复杂性，并且该方法在临床实践中易于应用。

一个可能的批评是，疲劳预测模型可能只是在重复疲劳问题本身，即形成了一个循环论证。我们通过在机器学习算法中明确排除疲劳问题和其他CUCQ问题作为输入变量来解决这一问题。相反，疲劳的预测是基于一系列独立收集的临床元数据，包括实验室指标（如CRP、钙蛋白酶抑制剂）、药物使用情况、BMI、吸烟状态和季节性因素。这些预测因子在生物学和临床层面上与自我报告的疲劳相互独立。此外，SHAP（Shapley Value Analysis）分析揭示了一些可解释的、特定于参与者的预测因子，如炎症标志物和吸烟情况，为模型的有效性提供了依据。跨独立队列的外部验证也证实，即使没有直接的疲劳自我报告，也能够在一定程度上预测疲劳，这说明机器学习能够揭示疲劳背后的潜在模式。

这表明：（1）对于结构化的临床数据，机器学习与传统方法具有同等的效果；（2）模型表现的持续上限很可能反映了目前尚未测量到的“隐藏”的多因素病理生物学机制。因此，我们提出了首个使用机器学习算法来解析疲劳复杂表现的综合性框架。这一框架最初基于常规可获得的临床数据，但未来将扩展到包括遗传学、营养因素、微生物组和代谢组学等分子数据。我们意识到，我们的数据集缺少一些已知会影响疲劳的关键变量，例如睡眠质量（我们排除了CUCQ中的睡眠问题，因为它与研究结果高度相关）、心理健康、社会经济状况以及更详细的合并症信息。然而，随着机器学习框架的建立，这些数据集可以相对容易地纳入未来的研究。我们认为，通过对模型进行进一步训练，可以通过基于SHAP分析的“患者群体”识别或个性化分层，将其直接应用于临床研究。这些见解最终可能有助于将患者分层应用于有针对性的干预研究（见图1）。

总之，即使在缓解期，疲劳也会对炎症性肠病（IBD）患者的幸福感产生深远影响。我们的数据为将PRO作为未来转化科学研究的终点提供了可靠的支持。在研究IBD相关的疲劳问题时，我们展示了通过建模减少维度（从而降低IBD相关疲劳的异质性）的概念性方法，这是识别疲劳亚群的第一步。这种简化方法将使得未来的研究能够整合多种复杂的科学元数据流（例如遗传学和微生物组数据），进行更大规模的队列分析。虽然有许多更先进的科学工具可用于研究中枢和周围疲劳（如影像学、代谢和线粒体功能），但我们认为我们的工作为识别适合未来机制研究和治疗的亚群迈出了重要一步，将研究方向从基于症状的分类转向数据驱动的、个性化的IBD疲劳管理。